[发明专利]红细胞膜包封聚酯类载三氧化二砷纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种红细胞膜包封聚酯类载三氧化二砷(ATO)纳米粒及其制备方法，所述纳米粒以红细胞膜为外壳，聚酯类材料为核心；所述聚酯类材料负载有三氧化二砷。该制备的纳米粒粒径在200nm左右，形状圆整，分布均匀，且具有清晰的壳‑核结构；且稳定性良好，不会引起红细胞溶血和凝集，可用于静脉注射。该递药系统与游离药物相比具有显著的缓释作用，可以解决三氧化二砷静脉注射后，血药浓度快速升高的问题，因3～400nm大小物质一般不会从肾脏或排异系统排出，有利于在血液系统的循环，达到被动靶向的效果，有利于减小毒性药物的血药浓度，从而减轻毒性，为毒性抗肿瘤药物制剂的开发提供了新的策略。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种红细胞膜包封聚酯类载三氧化二砷纳米粒及其制备方法。

背景技术

三氧化二砷(Arsenic trioxide,ATO)是一种已被FDA批准的治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的矿物药，它可通过诱导细胞分化和凋亡、降解PML-RARα、清除LIC、抑制肿瘤细胞增殖和抑制血管生成等多条途径发挥抗肿瘤作用。其用于治疗APL已有20余年，临床研究表明完全缓解率可达90％，与常用药之间无交叉耐药性，因此，As₂O₃已成为复发难治APL的首选药物。已上市的针对APL的As₂O₃剂型有“亚砷酸氯化钠注射液”、“三氧化二砷注射剂”、“注射用三氧化二砷冻干粉针剂”。但现存的剂型具有以下不足：三氧化二砷直接静脉注射毒性较大，主要表现为消化道不适、肝肾功能损害、心脏毒性、浆膜腔积液、末梢神经炎、皮肤色素沉着和皮疹等。毒副作用的产生主要是因为静脉注射治疗时血浆砷含量会快速升高，作用到各个器官上产生不良反应。近年来，出现了一些针对三氧化二砷的纳米剂型研究，如Letizia Da Sacco(Letizia Da Sacco,Andrea Masotti.Mar.Drugs.8,2010)使用甲壳素和壳聚糖作为纳米载体包封三氧化二砷，Zi-Yu Wang(Zi-Yu Wang,Jian Song,Dong-Sheng Zhang.World J Gastroenterol.15,24,2009.)使用Fe₂O₃磁性纳米粒载三氧化二砷实现靶向给药，Xuecheng Xiao(Xuecheng Xiao,Yangyang Liu,Manman Guo,Nanotechnology in Biomaterials,31,1,2016)使用纳米介孔硅封装三氧化二砷，以pH触发药物缓释，Haimei Chen(Haimei Chen,Robert C,MacDonald.J.AM.CHEM.SOC,128,2006.)将三氧化二砷包载于脂质体中的研究。

上述研究都在一定程度上降低了三氧化二砷的瞬时血药浓度，从而毒性得到一定的降低，但同时也存在着制备过程复杂，使用的载体材料生物相容性不佳等不足。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种红细胞膜包封聚酯类载三氧化二砷纳米粒及其制备方法。将生物相容性良好的红细胞膜和聚酯类可降解载体材料相结合，提供具有缓释作用的红细胞膜-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(RBCM-PLGA-NP)、聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇共聚物(RBCM-PLGA-PEG-NP)、聚己内酯-聚乙二醇共聚物(RBCM-PCL-PEG-NP)、聚乳酸-聚乙二醇共聚物(RBCM-PLA-PEG-NP)纳米递药系统，对这些纳米粒进行粒径、PDI和包封率、载药量表征。并对红细胞膜-聚乳酸羟基乙酸共聚物(RBCM-PLGA-NP)进行TEM、Confocal、体外释放、体外红细胞毒性研究。通过红细胞膜的包裹作用，可提高小分子水溶性药物在高聚物纳米粒中的包封率，且制得的红细胞膜-聚乳酸羟基乙酸共聚物(RBCM-PLGA-NP)在体外释放实验中与游离药物相比释放时间显著延长，无静脉注射毒性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明提供了一种红细胞膜包封聚酯类载三氧化二砷纳米粒，所述纳米粒以红细胞膜为外壳，聚酯类材料为核心；所述聚酯类材料负载有三氧化二砷。