[发明专利]雌激素相关受体α作为皮肤鳞状细胞癌的诊断标记物的用途及其相关应用

说明书

技术领域

本发明涉及分子生物学和肿瘤防治技术领域，尤其涉及一种雌激素相关受体α作为皮肤鳞状细胞癌的诊断标记物的用途及其相关应用。

背景技术

皮肤癌是人类最普遍的癌症之一，皮肤癌的发生主要是由于表皮细胞不可控的增长所致，皮肤癌分为基底细胞癌(basal cell carcinoma,BCC)、鱗状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)和黑色素瘤(melanoma)三种类型，它们分别起源于表皮的基底细胞、鳞状细胞和黑色素细胞。其中基底细胞癌和鱗状细胞癌又统称为非黑素瘤(Non-melanoma)，在非黑素瘤中，基底细胞癌所占比例(80％)大于鳞状细胞癌(20％)，但由于鳞状细胞癌具有转移性，因此它的危害高于基底细胞癌。皮肤鳞状细胞癌通常是局部的，但是可能会转移。它可发生在身体的任何区域，但多发于暴露在阳光下的部位，如头、颈、手背等，可能与紫外的福射有关。鳞状细胞癌的治疗目前可用局部药物疗法、切除法、电干燥、辐射疗法等，但这些治疗方法的弊端仍然存在。对皮肤鳞状细胞癌发生机制的研究和寻找开发抗皮肤鳞状细胞癌的药物是当前皮肤肿瘤防治中的重要研究领域。

为了逆转皮肤鳞状细胞癌，提高化疗疗效，本领域迫切需要通过多种方式研究皮肤鳞状细胞癌发生的机制、皮肤鳞状细胞癌的关键基因靶点，并根据这些靶点设计治疗皮肤鳞状细胞癌的新药，从而引导皮肤鳞状细胞癌靶向性治疗。

孤儿核受体(orphan nuclear receptors,ONRs)是属于转录因子超家族中的一员，是一类无需与配体结合即可产生生物学功能的核受体，可直接参与调控多种功能有关的基因。ERR(estogen-relatedreceptors,NR3B)是一个重要的ONR超家族，ERRs属于第三类核受体超家族，主要包括3种亚型，分别是ERRα(NR3B1)、ERRβ(NR3B2)和ERRγ(NR3B3)。ERRs之所以被称为“雌激素相关受体”是因为ERRs不仅参与雌激素的复杂信号转导体系，并且与雌激素引起的疾病密切相关。而与此同时，ERRs和雌激素受体α(ERα)享有较高的序列同源性，可被非激素信号激活。ERR主要包括3个功能域：N末端结构域(N-terminal domain,NTD)、DNA结合域(DBD)和配体结合域(ligand-binding domain,LBD)，LBD还包括活化功能2(AF2)基序。NTD保守度较低，包含了活化功能区1(activation function,AF1)，主要参与转录后的共价修饰，例如磷酸化和泛素化的位点修饰。ERR受体DBD区域包含两个锌指结构，主要是识别和结合靶基因DNA的调节区域内的特殊序列。ERR位于C端的LBD高度保守，包含用于受体二聚化的配体结合袋位点，可与辅激活因子如过氧化物酶体增殖因子受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)辅活化子1α(PPARγcoactivator 1α,PGC-1α)、PGC-1β和辅抑制因子相互作用，以此调节ERR的转录活性(相关文献：Bianco S,et.al,J Steroid Biochem Mol Biol.2012,130(3-5):180-185；Giguère V,et.al,Cold Spring Harb Symp Quant Biol.2011,76:57-61；Deblois G,et.al,Nat Rev Cancer.2013,13(1):27-36)。

ERRα在组织中表达较广，如心脏、肠道、脑、脊髓、棕色脂肪、骨骼、肾和子宫内膜癌细胞中ERRα均表达，在其表达的众多细胞中主要定位于细胞核，基于特异性环境、营养或者代谢信号，参与许多生理过程，尤其是由ERα参与调控的生理过程，并且影响ERα的信号通路。ERRβ主要与生物发育相关，主要表达在肝、胃、骨骼肌、心脏、肾脏等部位。ERRγ主要表达于脊髓、中枢神经系统、肝脏及乳腺组织(相关文献：Stein RA,et.al,Endocr Relat Cancer.2006,13 Suppl 1:S25-32；Ariazi EA,et.al,Curr Top Med Chem.2006,6(3):203-215；Ranhotra HS,J Recept Signal Transduct Res.2010,30(4):193-205；Ariazi EA,et.al,Cancer Res.2002,62(22):6510-6518)。