[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种硫酸特布他林的制备方法。

背景技术

硫酸特布他林（Terbutaline Sulfate）又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β₂受体而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力。

硫酸特布他林最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。目前，国内外合成硫酸特布他林的方法主要有以下几种。

1、原研厂家阿斯利康制药有限公司的专利US3937838采用的路线是：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线用到了剧毒的重氮甲烷，且步骤长收率低，不适合工业化生产。

2、中国科学院上海药物研究所殷敦祥等人以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、氧化、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线用到了危险的金属试剂甲基锂和剧毒的氧化硒，同样存在步骤长收率低的缺点。

3、深圳大学张雪利等人以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线实际上是对上述路线的优化，收率有了很大的提高，但是仍然没有避开危险的金属试剂甲基锂，而且步骤较长，不适合工业化生产。

4、中国专利CN201310560213.5，以市售的盐酸班布特罗为原料，经过碱性水解、然后与硫酸成盐，得到硫酸特布他林，该路线反应条件温和，操作方便，步骤短，对环境污染很小，但该原料市售品的价格很高，如果能够低成本的合成盐酸班布特罗，将会是一条很好的工业化路线。

5、中国专利CN201510758230.9，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经乙酰基保护、溴化、还原、缩合，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线避免使用高危试剂和加氢反应，解决了之前工艺上存在的步骤长、操作难度大、成本高等问题，但使用了溴素为溴代试剂，对环境的污染较大。

以上路线存在使用高危剧毒试剂，步骤长收率低，对环境污染很大等缺点，本发明旨在提供一种操作简便、反应条件温和、步骤短成本低，适合工业化生产的制备硫酸特布他林的方法。

发明内容

本发明提供了一种硫酸特布他林的制备方法，该方法反应条件温和易控，步骤少成本低，对环境污染小。

本发明提供一种硫酸特布他林的制备方法，该制备方法采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过溴代反应，羰基还原反应，缩合反应，与硫酸成盐得到硫酸特布他林，包括如下步骤：

（1）在有机溶剂中，溴化铜和3,5-二羟基苯乙酮发生溴取代反应，得到2-溴-1-（3,5-二羟基苯基）乙酮；

（2）在有机溶剂中，2-溴-1-（3,5-二羟基苯基）乙酮在还原剂作用下，得到2-溴-1-（3,5-二羟基苯基）乙醇；

（3）在有机溶剂中， 2-溴-1-（3,5-二羟基苯基）乙醇和叔丁胺发生缩合反应，得到1-（3,5-二羟基苯基）2-叔丁氨基-乙醇；

（4）在有机溶剂中， 1-（3,5-二羟基苯基）2-叔丁氨基-乙醇与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。

上述制备方法各步骤的反应式如下：

。

优选地，步骤（1）中的有机溶剂为氯仿乙酸乙酯的混合溶剂。

优选地，步骤（1）中反应温度为40~80℃，3,5-二羟基苯乙酮和溴化铜的摩尔比为1 : 1~4。

优选地，步骤（2）中的有机溶剂为乙醇，还原剂为硼氢化钠。

优选地，步骤（2）中反应温度为0~40℃，还原剂和2-溴-1-（3,5-二羟基苯基）乙酮的摩尔比为1 : 0.5~2。

优选地，步骤（3）中的有机溶剂为乙腈。

优选地，步骤（3）中反应温度为25~80℃，2-溴-1-（3,5-二羟基苯基）乙醇和叔丁胺的摩尔比为1 : 1~10。

优选地，步骤（4）中的有机溶剂为乙醇。

优选地，步骤（4）中反应温度为-10~30℃，硫酸调pH值为4~6。

与现有技术相比，本发明所使用的原辅料均价廉易得，避免使用高危剧毒试剂，没有高压高温等危险操作工序，解决了现有工艺中步骤长收率低，对环境污染大的缺点。