[发明专利]麝香酮制备治疗阿尔茨海默病药物的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体涉及化合物麝香酮(Muscone，简称Mus)作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,简称AD)是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，其主要临床特征为进行性记忆及认知功能障碍。65岁以上人群患病率约5％，85岁以上人群患病率则为20％，AD已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤、中风的第四位死亡病因，给家庭和社会带来沉重的负担。

研究表明，学习与记忆相关的突触形成和重塑与染色质的重塑密切相关，其中组蛋白乙酰化在认知功能方面的重要作用越来越受关注。组蛋白乙酰化稳态受组蛋白乙酰基转移酶(Histone acetytransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)调控,HATs能够提高转录活性，而HDACs能抑制基因转录。文献研究提示AD患者脑内组蛋白乙酰化水平降低，非特异性HDAC抑制剂(HDACi)能促进组蛋白乙酰化，增强海马长时程增强(Long term potentiation,LTP)并增强突触可缩性，改善学习记忆功能。人类HDAC具有11种锌依赖的亚型，其中HDAC2是已被验证的与记忆形成和突触可塑性密切相关的HDAC亚型。HDAC2可结合于一系列与记忆相关的突触形成及突触重塑基因启动子，抑制相关基因表达，损害突触可塑性和记忆形成；相反，阻断HDAC2可改善突触可塑性并增强记忆功能，促进记忆形成。

目前临床治疗AD的药物主要分为两类:1)乙酰胆碱酯酶抑制剂；2)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。但上述药物可暂时缓解AD临床症状，并不能阻止AD病理进展。非特异性HDACi治疗AD已进入临床实验(II/III期)。但非特异性HDACi作用底物广，因此可能产生较严重的毒副作用。故针对AD的HDAC亚型靶向治疗药物有望为临床AD治疗提供新的理念和策略。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述缺陷，研制一种Mus作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用。

本发明的技术方案是：

麝香酮作为制备治疗阿尔茨海默病药物的应用，其主要技术特征在于将麝香酮制备成治疗阿尔茨海默病的注射制剂。

所述麝香酮的分子量为238.415Da。

所述麝香酮注射制剂为每次腹腔注射2mg/Kg。

所述麝香酮2％(v/v)乙醇和98％(v/v)生理盐水混合，按照500μg：1000ul，制成治疗阿尔茨海默病的注射液制剂。

所述注射液制剂体内腹腔注射2mg/Kg/天。

本发明的优点和效果在于治疗阿尔茨海默病时，由于麝香酮(以下简称Mus)：

1.是一种小分子化合物，注射用药，可透过血脑屏障；

2.作用于AD的病理过程，符合当今研制治疗AD药物的决策；首先直接抑制Aβ神经毒性作用，减少神经元死亡；其次，抑制组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2,HDAC2)表达，调节记忆功能和突触可塑性。

本发明的其他具体优点和效果将在下面继续说明。

本发明利用现代生物学技术和生物信息学分析对麝香酮在治疗阿尔茨海默病领域进行了研究，发现Mus能够抑制Aβ神经毒性作用，减少神经元死亡，可将麝香酮制备成治疗阿尔茨海默病的注射制剂，对阿尔茨海默病进行治疗。

附图说明

图1——MTT检测神经元细胞活力示意图：

A——不同浓度Mus处理原代神经元细胞活力图；

B——Mus抑制Aβ降低的神经元活力图。

图2——Calcein-AM/PI双染检测Mus对Aβ诱导原代神经元细胞凋亡率的影响示意图：

A——正常对照组神经元、Mus单独处理组神经元、Aβ单独处理组神经元及Mus预处理后和Aβ共培养组神经元凋亡率示意图；

B——各组细胞凋亡率统计图。

图3——Western blot检测Mus对Aβ诱导原代神经元Bcl-2、Bax蛋白表达的影响示意图:

A——正常对照组神经元、Mus单独处理组神经元、Aβ单独处理组神经元及Mus预处理后和Aβ共培养组神经元Bax、Bcl-2、GAPDH蛋白条带示意图；

B——各组细胞蛋白表达变化统计图。

图4——APP/PS1小鼠morris水迷宫实验结果示意图：

A——Mus处理后小鼠水迷宫平均逃避潜伏期图；