[发明专利]分泌的aP2及其抑制方法

说明书

本申请为国际申请PCT/US2010/026305进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201080019800.8，申请日为2010年3月5日，发明名称为“分泌的aP2及其抑制方法”)的分案申请。

政府权益声明

本发明是在政府的支持下完成的，国立卫生研究院授权号为DK064360何DK071507。政府具有本发明的某些权利。

背景技术

代谢综合症或者代谢疾病是一种术语，它定义为新陈代谢的危险因素的集合，这些危险因素集中到单一个体中并且诱致糖尿病和心血管疾病。代谢综合症的主要特征包括胰岛素抗性，高血压(高血压症)，胆固醇异常，和增加的结块风险。胰岛素抑制性指的是细胞对胰岛素促进葡萄糖从血运输进肌肉及其他组织中的作用的响应能力的减少。带有这种危险因素簇的患者几乎经常是超重的或者肥胖的。

发明概述

本发明基于一种发现，即血清aP2调节全身性胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。因此,一种减少代谢疾病症状的方法是通过给予患者一种组合物，这种组合物结合循环中的aP2并阻遏循环中的aP2(例如，血或血清aP2)，所述方法通过给予一种结合到并减少循环中aP2蛋白质的量的组合物，或通过给予一种由细胞分泌的aP2的抑制剂来进行。例如，葡萄糖不耐性要减少这种抑制剂接下来的给药。典型的组合物包括抗体或它们的特定的抗原片段，结合到aP2的那些小分子，以及那些通过一种脂肪细胞或巨噬细胞抑制aP2的分泌的组合物。

阻止或减少代谢疾病的严重程度的一种方法涉及给予患者一种减少血清aP2浓度的组合物。在某些实施方案中，本方法包含鉴别与正常的、健康的、相应的年龄、相应的性别对照的患者(或患者库)相比较患者有血清aP2水平升高的特征的患者。例如，一种对照患者是瘦的并且特征为血清aP2水平20μg/L，一种需要介入治疗的患者的特点在于aP2的水平是升高的。待治疗的患者是超重的，肥胖的，和/或包含血清aP2水平大于20μg/L(例如，血清中25，28，30，32，35,40或更多μg/L aP2)。患者是随意地确定具有正常重量(BMI18.5-24.9)，超重的(BMI25-29.9)，或肥胖的(BMI30或更大)。

在此描述的每一个治疗的方法中，与治疗前血清aP2浓度相比血清aP2浓度减少了至少10％，25％，50％，75％，2倍，5倍，10倍或更多。在一个实例中，减少血清aP2浓度的组合物是一种aP2特异性抗体。该抗体是一种纯化了的单克隆的或多克隆的抗体。例如，结合到抗体可达到的aP2的抗原表位的那些抗体，例如，图⒊中那些加亮部分。这种抗体结合到如结晶的模型(图3)所示的溶液(例如，血和血清中)中蛋白质的三维结构露出的表面上的aP2的抗原表位。一种不连续的抗原表位，它的氨基酸处于大约接近蛋白质的三维结构(折叠的)，但是当展开时距离远的位置。优选地，本抗体是一种单克隆抗体，它的结合专一性包含一种结构的抗原表位，这种抗原表位当存在于一种身体的流质例如血，血清，或血浆中的aP2分子上表面容易接近。例如，该抗原表位包含至少一种人类aP2蛋白质的下列部分的一种：SEQ ID NO：4的残基1-5,残基22，残基36-37，残基46-47，残基57，残基59-60，残基78，残基80，残基89，残基97-101，残基110-112，残基122。当它们暴露于溶液中的aP2蛋白质表面上时该抗体随意地结合两个或更多抗原表位(残基或残基串)。在某些例子中，该抗体没有结合到变性的aP2或没有结合到aP2的线型的抗原表位。

本发明不但包含一种完整的单克隆抗体和它们的用法，而且包含一种有效的免疫抗体片段，例如，Fab或(Fab)2片段；一种设计的单链Fv分子；或者一种嵌合的分子，例如，一种抗体，它包含一种抗体的结合专一性例如，鼠的起端，和另一个抗体残存的部分，例如，人类起端的。

同样包括在本发明中的是一种鉴别aP2分泌的抑制剂的方法。为了鉴别这种化合物一种分泌的aP2细胞例如脂肪细胞或巨噬细胞与待选择的化合物接触并且检测细胞外的aP2水平。与该化合物不存在时相比在该化合物存在下细胞外aP2的减少表明该化合物抑制aP2的分泌。例如，细胞外的aP2的水平减少至少10％，25％，50％，75％，2倍，5倍，10倍或更多。