[发明专利]一种R-3-氨基丁醇的制备方法

说明书

本发明涉及一种R‑3‑氨基丁醇的制备方法，具体地，本发明的制备方法包括：(a)在极性溶剂存在下，R‑3‑氨基丁酸与碳酸二叔丁酯发生反应，从而形成N‑Boc‑(R)‑3‑氨基丁酸；(b)在还原剂和路易斯酸的存在下，将N‑Boc‑(R)‑3‑氨基丁酸还原，从而形成N‑Boc‑(R)‑3‑氨基丁醇；(c)在酸性溶剂条件下，N‑Boc‑(R)‑3‑氨基丁醇发生脱除Boc反应，从而形成所述的R‑3‑氨基丁醇。本发明的制备方法简单，成本低廉，环境友好，更易于产业化生产，值得推广。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地，本发明涉及一种手性药物中间体R-3-氨基丁醇的制备方法。

背景技术

光学活性的R-3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体。如J.Org.Chem.,1977,42:1650,报道它是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体；Teter.Lett.,1988,29:231,报道它可衍生为β‐内酰胺，所以它是合成青霉烯类抗生素的重要中间体；Drugs.Of theFuture 2012,37:697,报道它还是构建抗艾滋病药物Dolutegravir(2013年在美国上市，商品名Tivicay)的手性六元环的关键中间体。

该化合物的合成方法最早是1977年，Wojciech J.Stec在J.Org.Chem.,1977,42:1650-1652报道的通过引入手性试剂得到(R)-3-氨基丁醇，先是利用苯乙胺和巴豆酸乙酯的加成来合成手性化合物3，但收率只有33％；随后利用氢化铝锂还原得到保护的氨基醇，再经过钯碳氢化得到目标产物。但这条路线收率低，且使用难以工业化操作的氢化铝锂，所以不适合放大生产。

随后，2003年Volkmar Wehner等人在美国专利US2003/73723中，对上述路线做了两点改进。一是将手性苯乙胺改为位阻更大的衍生物7，二是将巴豆酸乙酯改为位阻更大的巴豆酸叔丁酯8。目的是想通过增加位阻，使得合成化合物时手性有所提高。同时为了增加选择性将反应在-78℃进行，且利用昂贵易燃的丁基锂，在最后一步还原中，利用氢化铝锂和三氯化铝做还原剂，易燃的乙醚作为溶剂，这些都不利于放大生产。

因为上述反应最后一步是氢化铝锂还原，产物难以提纯，所以Ronald Albers

等人在专利WO2006/76595利用上述路线时将最后两步的顺序交换了一下。因为将氢氧化钯的氢化还原放在最后，易于得到高纯度产物。但专利报道第一步的收率仅为37％。

为了克服2003年Volkmar Wehner等人在美国专利US2003/73723报道的路线最后一步的缺点，日本科学家Wataru Kuriyama等人研究出了新型的酯基氢化还原催化剂Ru-Complex，并先后报道于Advanced Synthesis and Catalysis，2010，Vol352(1)，92-96和美国专利US2010/63294。

同时为了容易还原，选择了较小的易于还原的甲酯，但是其第一步的收率仍然仅是33％，更为重要的是，该催化剂要经过多步合成，价格昂贵，其在最后一步的用量要达到0.2～0.5％的摩尔比，仍不适用于工业化生产。

日本高砂的研究人员同时也报道了其新型催化剂Ru-Complex对于保护的氨基酸酯的氢化还原。同样的问题，催化剂用量较大，加上催化剂本身难以合成，重金属残留难以去除，难以实现工业化生产。

早期的(R)-3-氨基丁醇的合成方法的报道中，还有Tetrahedron Lett.1988,29(2),231报道了如下述反应式所示的合成方法：