[发明专利]7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物的拆分方法

说明书

本发明公开了一种将式(Ⅲ)所示7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)‑7‑氧杂双环[4.1.0]庚烷‑3‑羧酸烷酯的方法，其中，R选自C1～C6的烷基；所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α‑糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。本发明异构体混合物的拆分方法，可以有效将目标化合物拆分出来，具有操作简单、绿色环保、产率高、选择性高、成本低等优点。本发明还进一步提供了一种以其为基础的制备高纯度依度沙班中间体的方法。

技术领域

本发明涉及氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物的拆分方法。

背景技术

依度沙班(edoxaban)是日本第一三共株式会社研制的一种新型小分子口服抗凝药，是凝血因子Xa的直接抑制剂，可有效的抑制血栓的形成。2015年1月美国食物药品管理局(FDA)批准了依度沙班的上市，商品名为Savaysa。

其中，式6化合物是依度沙班重要中间体，具体结构式如下：

目前已有专利(CN105198776A，CN103214414A，US 7342014B2)报道了该中间体的合成方法，上述专利公布了以下路线：

以上的方法都是以手性的(S)-环己烯-1-甲酸为原料，先得到内酯，再合成(1S，3R，4R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-羟基-环己烷甲酸乙酯，但是两条这条路线中，所用到的手性烯酸价格比较昂贵，增加了生产成本，还可能用到高毒危险的叠氮化钠，增加了后处理难度。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种将式(Ⅲ)所示7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯异构体混合物拆分为式(Ⅳ)所示(1S,3S,6R)-7-氧杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸烷酯的方法：

其中，R选自C1～C6的烷基。

所述C₁～C₆的烷基是指C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。

优选的，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或异丁基。

所述拆分为酶催化拆分反应，所述酶选自α-糜蛋白酶、碱性蛋白酶、木瓜蛋白酶或胰蛋白酶。

进一步地，所述酶催化拆分反应的温度为20℃～60℃，优选25℃；

酶催化拆分反应的时间为12～96小时，优选18～48小时，最优选24小时。

进一步地，所述酶催化拆分反应是在含水溶剂体系中进行的。

进一步地，所述含水溶剂选自磷酸盐与有机溶剂组成的混合溶剂。

进一步地，所述有机溶剂选自乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、丙酮中的一种或几种；优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、甲苯中的一种或几种；最优选的，所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚。

进一步地，所述式(Ⅲ)化合物与酶的质量比为100:1～1:1，优选50:1～10:1，最优选20:1。

进一步地，所述磷酸盐溶液为pH＝7.2的磷酸盐缓冲液，所述混合溶剂中，磷酸盐与有机溶剂的体积比为1:1～1:10，优选1:2～1:6，最优选1:3。