[发明专利]DMAP1 pY246阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明涉及DMAP1pY246阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明发现了重要原癌基因c‑Src能够磷酸化DMAP1Y246，此磷酸化增强了肿瘤细胞对于有丝分裂阻断剂的拮抗作用，因此可以此磷酸化位点为靶点开发药物，用于治疗临床上c‑Src异常活化以及对有丝分裂阻断剂有拮抗效应的这一类肿瘤；此外，本发明还证实了DMAP1Y246的磷酸化与胰腺癌的发生发展和不良预后密切相关，因此可使用检测DMAP1Y246的磷酸化水平的试剂来进行胰腺癌的诊断或预后。

技术领域

本发明涉及分子生物学和医药技术领域，具体地说，涉及DMAP1 pY246阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

原癌基因c-Src是人或动物细胞中固有的正常基因，在调控细胞的生长、发育、分化和其他生物学功能方面具有重要的作用。c-Src及其表达产物Src蛋白是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，通过复杂的网络途径及各种信号通路对细胞行为进行调控，参与了细胞内信号转导的过程。

DMAP1为DNMT1相关蛋白。DNA甲基转移酶1(DNMT1)是DNA甲基转移酶(DNMT)家族的主要成员，对维持和调节肿瘤细胞全基因组和局部区域甲基化起着核心作用。DNMT1在恶性肿瘤中高表达，引起基因DNA的甲基化异常，特别是抑癌基因的高甲基化，继而造成相关基因表达沉默，导致细胞的恶性生长。从细胞周期的角度来说，有报道表明DMAP1对基因转录调控的影响与G1/S和G2/M检验点的调节相关；然而‘DMAP1-DNA甲基化-基因转录’对于细胞有丝分裂的潜在影响还尚未见报到。

Bub3蛋白是一个关键的有丝分裂纺锤体检验点(Spindle assembly checkpoint)因子，可识别着丝粒元件并将其他着丝点分裂检验点分子招募到着丝点。除了对于纺锤体检验点调控的经典功能外，Bub3也参与了其它细胞生物学活动如DNA损伤，基因转录。Bub3也被发现能与其它非纺锤体检验点蛋白结合，如转录因子TAp73被报道参与了纺锤体检验点的调节。TAp73作为p53家族成员蛋白，其通过对基因转录的调节具有促凋亡的功能，这与另一家族类似成员ΔNp73(TA结构域缺失)抗凋亡的功能截然相反；从这方面来说，Bub3是否会参与到TAp73基因转录调节功能中仍有待阐明。

总的来说，目前关于Bub3在有丝分裂阻滞过后‘基因转录-表达’再度活化过程中的新功能以及肿瘤细胞抵抗有丝分裂压力的作用方式还未见报道。而这一机制的研究也将为肿瘤药物的开发提供重要的分子基础。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，研究证实了重要原癌基因c-Src能够磷酸化DMAP1酪氨酸246位(DMAP1Y246)，此磷酸化增强了肿瘤细胞对于有丝分裂阻断剂的拮抗作用，并证实了DMAP1Y246的磷酸化与胰腺癌的发生发展和不良预后密切相关，基于此提供DMAP1Y246的阻断剂和检测DMAP1Y246磷酸化水平的试剂的新用途。

在本发明的第一方面，提供了DMAP1 pY246阻断剂在制备细胞有丝分裂阻断剂中的应用。

在本发明的第二方面，提供了DMAP1 pY246阻断剂在制备抗肿瘤药物中的应用。

作为一种具体实施方式，所述的肿瘤为c-Src异常活化或者对有丝分裂阻断剂有拮抗效应的肿瘤。

作为本发明的一个实施例，所述的肿瘤为胰腺癌。

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含细胞有丝分裂阻断剂和DMAP1 pY246阻断剂。

优选地，所述的药物组合物还包含药学上的常规载体。

在本发明的第四方面，提供了检测DMAP1Y246磷酸化水平的试剂在制备胰腺癌诊断试剂或试剂盒中的应用。

在本发明的第五方面，提供了检测DMAP1Y246磷酸化水平的试剂在制备胰腺癌预后试剂或试剂盒中的应用。