[发明专利]多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物

说明书

本专利申请是申请号为2014101393597、申请日为2014年4月8日、发明名称为“多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物。

背景技术

抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来,随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一。由此产生了一个新的抗癌药物领域——分子靶向药物。

分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。其以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。

正负调控子的平衡控制着肿瘤血管的生成，由此促进肿瘤的生长和转移,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。VEGFR是一类重要的酪氨酸激酶,许多研究表明,其信号转导途径失调在肿瘤的发生、生长和转移中有重要作用。VEGFR主要有VEGFR21(Flt21)、VEGFR22(KDR/Flt21)和VEGFR23(Flt24)，均属酪氨酸激酶受体。VEGF通过与两种跨内皮细胞膜受体结合发挥生物学功能。

细胞的分化信号传导因子中,含有大量的蛋白激酶家族。在细胞信号转导过程中,蛋白酪氨酸激酶十分重要,它可催化ATP上的磷酸基转移到许多重要蛋白质酪氨酸残基上使其磷酸化,导致传导支路的活化,影响细胞生长、增殖和分化,而许多肿瘤细胞中酪氨酸激酶活性异常升高。超过50％的癌基因及其产物具有蛋白酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将导致肿瘤的发生。此外,该酶的异常表达还与肿瘤转移、肿瘤新生血管生成、肿瘤对化疗耐药有关。研究能阻断或修饰由信号传导失常引起疾病的选择性蛋白激酶抑制剂,被认为是有希望的药物开发途径。目前,已经发现了一些蛋白激酶抑制剂和针对不同蛋白激酶ATP结合位点的小分子治疗剂,并已进入临床研究，如酪氨酸激酶抑制剂等。

由拜耳药业开发的多靶点药物索拉非尼(Sorafenib，商品名Nexavar)2005年12月经美国食品药品局(FDA)批准作为治疗晚期肾癌的一线药物上市，是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物。中国专利文献CN1341098A公开了索拉非尼的化学结构，索拉非尼结构如下：

本发明人在之前的研究中还申请过另一篇中国专利申请，该专利文献CN102532113A(申请号：201110435847.9)中公开的化合物的通式为：

由于目前的抗肿瘤药物仍然不能满足治疗人类及其它哺乳动物肿瘤疾病的需要，已上市的抗肿瘤药物的临床治疗效果仍然达不到人们希望的水平，仍然需要寻找更强效的抗肿瘤药物。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物。

具体而言，本发明提供：

一种式Ⅰ所示的多取代的吡啶化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

X₁选自式a所示的取代或未取代的五元芳杂环；

R₄、R₅、R₆各自独立地选自碳原子、氮原子、氧原子、或硫原子，R₈、R₉、R₁₀各自独立地选自氢、卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基；

X₂选自F或H；