[发明专利]一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法

说明书

本发明公开一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法，其特征是以间‑羟基苯甲醛、六氢吡啶为原料，在微波辐射、高频超声条件下进行化学合成，产品收率提高，反应时间缩短，成本降低，产品纯度增加，总杂质减少，取得了满意效果。

技术领域

本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种盐酸罗沙替丁醋酸酯制备方法。

背景技术

盐酸罗沙替丁醋酸酯为组胺H2受体拮抗剂，长效，耐受性好，无抗雄性激素作用，也不妨害肝脏的药物代谢。可用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡，卓-艾氏综合征、反流性食道炎等。目前盐酸罗沙替丁醋酸酯在国际上大都是采用化学方法合成，合成方法中存在反应过程激烈、反应条件不易控制、收率低、生产周期长，生产成本高，产品杂质超标等不足。本发明为克服上述不足，对盐酸罗沙替丁醋酸酯合成工艺进行了探索，采用微波辐射合成技术，高频超声合成技术和固体催化技术，获得了一种新的盐酸罗沙替丁醋酸酯合成方法，反应条件温和，易于控制，产品收率提高，反应时间缩短，成本降低，产品杂质少，纯度高，稳定性好，取得了良好效果。

发明内容

发明实施方案如下：

取间-羟基苯甲醛1246份，置微波反应器中，加入六氢吡啶2600份，冷却，加入硼氢化钠400份，无水乙醇5000份，氯化铝20份，选择微波频率2400MHz，反应2小时，减压蒸馏，得固体，加0.1M盐酸溶解，加乙酸乙酯4000份萃取，水相用25%氨水调pH值至9，加入石油醚2000份，搅拌1小时，析出白色固体；

取上述白色固体1500份，置微波反应器中，加入70%的氢化钠540份和无水二甲基甲酰胺3000份，选择微波频率1500MHz，反应1小时，加入氢氧化钠500份，氢氧化钾400份，然后加入3-氯丙胺盐酸盐1330份与无水二甲基甲酰胺4000份，选择微波频率2500MHz，反应2小时，过滤，滤液蒸出二甲基甲酰胺，加水10000份，用乙酸调pH至5，加入二氯甲烷6000份萃取，水相再用25%氨水调pH值至9，用二氯甲烷9000份萃取，合并有机相，蒸馏，回收二氯甲烷，减压蒸馏，收集160～170℃馏分，得无色液体；

取上述无色液体1500份，置微波反应器中，加入2-羟基乙酸510份，搅拌，选择微波频率2500MHz，加热到200～210℃，反应1小时，冷却，加水5000份，用乙酸调pH至5，用乙酸乙酯4000份提取，水相用氨水调pH至9，再用用乙酸乙酯9000份提取，有机相蒸馏，得淡黄色油状物；

取上述淡黄色油状物1000份，置超声反应器中，加入三氯甲烷4800份，加入乙酸酐500份，硫酸钙10份，先择超声频率1500kHz，反应0.5小时，冷却至室温，加水3600份，加乙酸调pH至5，分出三氯甲烷层，水相用氨水调pH至9，用用乙酸乙酯9000份提取，有机相蒸馏，得油状物；

取上述油状物1000份，加入无水乙醇2500份，加入盐酸乙酸乙酯溶液3000份，搅拌40分钟，过滤，滤饼用异丙醚3800份洗涤，干燥10小时，加入无水乙醇3000份溶解，加75份活性碳，加热回流1小时，热滤，滤液加异丙醚9000份，析出固体，过滤，干燥2小时，得盐酸罗沙替丁醋酸酯。

本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。

上述发明方案中所述的“份”指重量份。

上述发明方案中设备的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家设备说明书规定即可实现本发明。

上述实施方案所提到的关键原料如下：

间-羟基苯甲醛: CAS号：100-83-4；

六氢吡啶: CAS号：110-89-4；

硼氢化钠: CAS号：16940-66-2；

氯化铝: CAS号：7784-13-6；