[发明专利]二茂铁甲酸衍生物、制备方法及其用途

权利要求书

1.一种式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物及其盐

(I)

其中：R选自卤素，C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、卤代C₁~C₆烷基或硝基；n为0-5的整数。

2.根据权利要求1所述的二茂铁甲酸衍生物及其盐，其特征在于，

Z选自NH或O；

R选自氟、溴、甲基、叔丁基、乙基、甲氧基、三氟甲基、氰基或硝基，n选1、2或3。

3.根据权利要求1所述的二茂铁甲酸衍生物及其盐，其特征在于，

R选2-氟、2-溴、3-溴、2,4,6-三甲基、4-叔丁基、4-乙基、2-甲氧基、3-甲氧基、2-三氟甲基、4-硝基或4-氰基。

4.根据权利要求1-3任一项所述的二茂铁甲酸衍生物及其盐，其特征在于，所述二茂铁甲酸衍生物及其盐选自下述的任一种化合物：

。

5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一所述的二茂铁甲酸衍生物，或其药学上可接受的盐，或至少有一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为制剂形式，优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述的制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。

7.权利要求1-4任一所述的二茂铁甲酸衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤/癌症的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌或胰腺癌，优选为非小细胞肺癌。

9.一种权利要求1-4任一项所述的二茂铁甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式III)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式IV)以取代苯甲醛为原料，通过如下的系列反应合成：

式(I)所示的二茂铁甲酸衍生物以二茂铁甲酸和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式III)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式IV)为原料，在干燥的有机溶剂和缩合剂体系中通过在特定的反应温度下制备得到下述的式I-1所示的二茂铁脂类化合物或式I-2所示的二茂铁酰胺类化合物

其中干燥的有机溶剂为：四氢呋喃或二氯甲烷或氯仿或1,2-二氯甲烷或苯或甲苯或吡啶或DMF或离子液体；所述的缩合剂(1)为：DCC/DMAP，DCC, HOBt/DMAP, DCC或 HOBt/NMM；缩合剂(2)为：DCC/DMAP，DCC, HOBt/DMAP, DCC或HOBt/NMM；所述的特定的反应温度指反应温度在-20℃至回流范围变化。

10.一种权利要求1-4任一项所述的二茂铁甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，二茂铁甲酸衍生物通过以二茂铁甲酰氯分别和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式III)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式IV)反应来制备；其中二茂铁甲酰氯通过以二茂铁甲酸和二氯亚砜或三氯氧磷或五氯化磷或草酰氯反应制备；

如果需要，可以将(III)和(IV)中的任何官能团予以保护；

并且其后，如果有必要以任何次序：

(1) 除去任何保护剂，

（2）形成式(I)化合物的药物组合物。