[发明专利]一种格列美脲δ晶型及其制备方法

说明书

[技术领域]

本发明属于医药领域，具体涉及一种格列美脲δ晶型及其制备方法。

[背景技术]

按照世界卫生组织(WHO)及国际糖尿病联盟(IDF)专家组的建议，糖尿病可分为1型、2型、其他特殊类型及妊娠糖尿病4种。格列美脲，1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲，是第三代磺酰脲类降糖药，主要用于饮食或运动治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者。

格列美脲降血糖具有快速、高效、持久、用量少(2-4mg/d)、副作用小的特点。体内外研究发现，格列美脲是胰外作用最强的磺酰脲类药物，其激活糖原合成酶活性是格列本脲的2.5倍。格列美脲不会影响心肌缺血适应，可以明显减少低血糖的发生。有良好的抗血小板聚集作用，对防止血栓的形成有利。每日仅需用药一次，不失为理想的降糖药，有良好的发展前景和可观的经济效益。

目前我国已有30多家企业获得格列美脲的生产批文，市售格列美脲的剂型主要为片剂，另有分散片、口腔崩解片、胶囊和滴丸。

格列美脲为无味，白色或浅黄白色结晶粉末，溶于N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺，略溶于二氯甲烷、四氢呋喃，微溶于1,4-二氧六环、环己酮、1,2-二氯乙烷，极微溶于乙酸乙酯、乙醇、异丙醇，不溶于水、1,4-丁二醇、环己烷、正庚烷、四氯化碳，为BCSⅡ类药物，其溶解性低、溶出速率差是导致生物利用度低的主要原因。

格列美脲有无定型和晶型Ⅰ、晶型Ⅱ。其中晶型Ⅰ为相对较稳定的晶型，用于治疗糖尿病，在M.Iwata,H.Nagase,T.Endo,H.Ueda.Glimepiride[J]Acta Cryst.(1997).1997,53(3):329-331中公开过，晶型Ⅰ的熔点在207℃；晶型Ⅱ在T.Endo,M.Iwata,H.Nagase,H.Ueda.Polymorphism of glimepiride:Crystallographic study,thermal transitions behavior and dissolution study[J].S.T.P.Pharma Sci.,2003,13(4):281-286中公开过，晶型Ⅱ在加热过程中转变为晶型Ⅰ，差示扫描量热曲线(DSC)显示为在104℃有放热峰。

本发明的研究目的是从格列美脲晶型研究入手，通过晶型筛选技术，寻找格列美脲的优势晶型物质状态，以提高溶解度，进而提高生物利用度。

本发明成功制备了一种格列美脲δ晶型,发现该晶型具有比文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ更好的溶解性特性，该特性适于医药研发，且其制备方法简单易操作。

[发明内容]

本发明的目的是制备得到一种格列美脲δ晶型,其溶解度较文献报道的格列美脲较稳定的晶型Ⅰ，有显著提高。

格列美脲δ晶型具有以下特征：

1、粉末X射线衍射

仪器：锐影X射线衍射仪(荷兰帕纳科)

靶：Cu-Kα辐射

波长：

X-射线光管电压：45kV

X-射线光管电管流：40mA

步长：0.01313°

扫描速度：0.041683°/s

扫描范围：5°-40°

结果表明：在11.5214°、14.2305°、15.0612°、16.5292°、18.7750°、20.5359°、22.1555°、30.5788°、31.0246°、31.7083°处有特征峰。

2、差示扫描量热法(DSC)

仪器：DSC Q2000差式扫描量热仪(美国，TA仪器)

温度范围：30℃-225℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲δ晶型分别在73.55℃、208.06℃(onset temperature)有吸热峰。

3、热重分析法(TGA)

仪器：TGA Q500热重分析仪(美国，TA仪器)

温度范围：30℃-400℃

升温速度：10℃/min

结果表明：格列美脲δ晶型在30-100℃范围内失重18.25％。

本发明的另一目的是提供一种制备格列美脲δ晶型的方法。

将格列美脲晶型Ⅰ在100℃-120℃温度下溶于N-甲基吡咯烷酮中；

在-80℃-0℃下结晶，结晶时间为24-72小时；

常温下解冻，过滤得到固体，即为格列美脲δ晶型。