[发明专利]一种(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法

说明书

本发明涉及一种(6S，7S)‑9‑叔丁氧羰基‑7‑(三氟甲基)‑2，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，然后用钯碳氢化生成化合物3，接着化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，化合物5雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7，反应式如下：

技术领域

本发明涉及化合物(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法。

背景技术

化合物(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷(CAS：1263178-03-5)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前还没有(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷这个物质的工业化合成方法报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的合成方法，本发明分六步，第一步，由化合物1和草酰氯反应，得到化合物2，第二步，化合物2用钯碳氢化生成化合物3，第三步，化合物3与BOC酸酐在碱性条件下反应得到化合物4，第四步′，化合物4在乙醇钠的作用下与丙烯氰发生烷基化反应得到化合物5，第五步，化合物5雷尼镍的作用下还原关环得到化合物6，第六步，化合物6用硼烷二甲硫醚还原得到最终化合物7。

反应式中所述溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或乙腈中的一种。更优选地，第一步反应溶剂为二氯甲烷，第二步反应溶剂为甲醇，第三步反应溶剂为二氯甲烷，第四步反应溶剂为无水乙醇，第五步反应溶剂为甲醇，第六步反应溶剂为四氢呋喃。

第二步反应在浓盐酸强酸性条件下，反应温度为50摄氏度，氢气压力50psi。第四步反应温度为20摄氏度。第五步反应温度为50摄氏度，氢气压力为50psi。

本发明缩写的中文释义：Boc叔丁氧羰基；TLC薄层色谱法；R_f比移值。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料2-氯-5-三氟甲基异烟酸，通过六步合成(6S，7S)-9-叔丁氧羰基-7-(三氟甲基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷的方法，该方法路线短，收率可高达6.4％，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例1：将化合物1(5g，0.022mol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后20摄氏度滴加草酰氯(5.63g，0.044mol)，室温搅拌反应1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比＝5/1，R_f＝0.7)显示反应完毕。反应液浓缩，除去二氯甲烷和草酰氯。将浓缩物用二氯甲烷(50mL)溶解，然后在0摄氏度滴加甲醇(10mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩，除去二氯甲烷和甲醇，得到化合物2(5.3g)，收率：100％。