[发明专利]用于细胞治疗的方法和组合物

说明书

本申请为国际申请PCT/IB2010/001968于2012年1月9日进入中国国家阶段、申请号为201080030890.0、发明名称为“用于细胞治疗的方法和组合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于提供细胞治疗的方法、及其治疗应用。

背景技术

高等脊椎动物中的免疫系统代表了抵抗能够进入脊椎动物身体的各种抗原、包括作为各种疾病的病原体的微生物例如细菌、真菌和病毒在内的第一道防线。此外，免疫系统还参与各种其他疾病或障碍，包括自身免疫或免疫病理疾病、免疫缺陷综合征、动脉粥样硬化和各种肿瘤疾病。尽管存在可用于治疗这些疾病的方法，但许多现有疗法不能提供足够的结果。在新出现的治疗策略中，基于细胞治疗的策略似乎构成了用于治疗大量疾病的潜在有用的工具。因此，为了实现所述目的，研究人员目前正在进行大量努力，

自身免疫疾病

当为身体抵御细菌、病毒和任何其他外来产物的身体的免疫系统机能障碍并产生针对健康组织、细胞和器官的病理性应答时，引起自身免疫疾病。抗体、T细胞和巨噬细胞提供有益保护作用，但是也能产生有害或致死的免疫应答。

自身免疫疾病可以是器官特异性或系统性的，并由不同的致病机制引起。器官特异性自身免疫的特征为主要组织相容性复合物(MHC)抗原的异常表达、抗原模拟和MHC基因中的等位基因变异。系统性自身免疫疾病涉及多克隆B细胞的活化和免疫调节T细胞、T细胞受体和MHC基因的异常。器官特异性自身免疫疾病的实例是糖尿病、甲状腺机能亢进、自身免疫性肾上腺功能不全、纯红细胞性贫血、多发性硬化症和风湿性心脏炎。代表性的系统性自身免疫疾病是系统性红斑狼疮、慢性炎症、舍格伦综合征、多肌炎、皮肌炎和硬皮病。

目前的自身免疫疾病治疗包括给药免疫抑制剂例如可的松、阿司匹林衍生物、羟氯喹、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺或其组合。然而，当给药免疫抑制剂时所面对的困境是，自身免疫疾病的治疗越有效，患者剩余的对感染攻击的抵御力越低，并且对发生肿瘤的易感性也更高。因此，对用于治疗自身免疫疾病的新疗法存在着极大需求。

炎性障碍

炎症是身体的白细胞和分泌的因子保护我们的身体以对抗外来物质例如细菌和病毒的感染的过程。分泌的被称为细胞因子和前列腺素的因子控制这一过程，并以有序和自限的级联方式释放到血液或受影响组织中。

炎性肠病(IBD)

IBD是一类慢性、特发性、复发性和组织破坏性疾病，其特征为黏膜T细胞机能障碍、细胞因子生产改变和细胞炎性，最终引起远端小肠和结肠黏膜的损伤。IBD在临床上细分成两种表型：克隆病(CD)和溃疡性结肠炎。CD是发病率为0.05％、目前不可治愈的自身免疫疾病，其导致慢性炎症，引起各种胃肠和肠外症状，包括腹痛、直肠出血、腹泻、体重减轻、皮肤和眼的障碍以及儿童生长和性成熟延迟。这些症状可以极大影响患者的健康、生活质量和功能能力。因为CD是慢性病，并且典型在30岁以前发作，因此患者一般需要终生治疗。尽管它的病因仍然未知，但存在间接证据将CD与黏膜免疫系统不能减弱针对内源抗原的免疫应答相联系。

目前用于CD的治疗药剂包括氨基水杨酸盐、皮质类固醇、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、抗生素和氨甲蝶呤，不是完全有效的，是非特异性的并具有多种不利副作用。在大多数病例中，外科切除是最终可选方案。因此，目前的治疗策略是发现特异性调节疾病的两种要素、即炎性和T-细胞驱动的应答的药物或药剂。

最近，药物英利昔单抗已被批准用于对标准疗法无响应的中度到重度克隆病的治疗以及开放引流瘘管的治疗。英利昔单抗，第一种获批的特异性用于克隆病的治疗，是一种抗肿瘤坏死因子(TNF)抗体。TNF是由免疫系统产生的、可以引起与克隆病相关的炎症的蛋白。抗TNF抗体在TNF达到肠之前将其从血流中移除，从而阻止炎症。然而，因为它具有系统性效应，并且TNF是非常多效的因子，因此严重副作用相对常见，并且其长期安全性仍有待确定。此外，因为在患者中发生的许多炎性过程不依赖于TNF信号传导，因此效能也是有限的。

类风湿性关节炎(RA)

类风湿性关节炎和青少年类风湿性关节炎是炎性关节炎类型。关节炎是描述关节中的炎症的通用术语。一些、但不是所有关节炎类型是炎性误导的结果。类风湿性关节炎影响世界人口的约1％。并且实质上是致残的。类风湿性关节炎是一种自身免疫障碍，其中身体的免疫系统将关节中分泌润滑液的滑膜不合适地识别为外来物。炎症发生，并且关节内和附近的软骨和组织受到损伤或破坏。身体用瘢痕组织替换受损组织，导致关节内的正常空间变窄，骨骼融合在一起。