[发明专利]一种盐酸米诺环素的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)山环素的制备：

A、7-脱氯盐酸去甲基金霉素的制备：将盐酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和钯碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液过滤得到滤饼后，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到7-脱氯盐酸去甲基金霉素；

B、山环素的制备：将7-脱氯盐酸去甲基金霉素、甲醇、对甲苯磺酸在-5℃至5℃下混合溶解，加入铑碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液降至-5℃至5℃，加三乙胺至浆状物溶解，将反应液过滤并用甲醇洗涤，收集滤液，在-5℃至5℃下，加入浓盐酸调节滤液pH至1.0-3.0，将滤液过滤得到滤饼后，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到山环素；

2)7-碘代山环素的制备：在强酸条件下，N-碘代丁二酰亚胺与山环素反应，制得反应液即为7-碘代山环素；

3)盐酸米诺环素的制备：在胺类溶剂和酰胺类溶剂中，在钯络合物催化剂下，7-碘代山环素和二甲胺基三甲基锡反应，制得反应液，用浓盐酸调节反应液的pH至0.8-1.0，而后用活性炭脱色后再用氨水调节反应液pH至3.8-4.0，冷冻结晶，过滤后将滤饼烘干，即得到盐酸米诺环素。

2.如权利要求1所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的强酸为酸包括硫酸、磷酸、甲磺酸或高氯酸中的一种。

3.如权利要求1所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的胺类溶剂包括三乙胺、苯胺、二异丙基乙基胺或哌啶中的一种。

4.如权利要求1所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的酰胺类溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种。

5.如权利要求1所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的钯络合物催化剂包括双三苯基膦二氯化钯、苄基双(三苯基膦)氯化钯、双(三-o-甲苯膦)钯中的一种。

6.如权利要求1至5任一所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)反应终点为：用HPLC检测反应液，当山环素含量小于3％时结束反应；步骤3)反应终点为：用HPLC检测反应液，当7-碘代山环素的含量小于2％时结束反应。

7.如权利要求6所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)具体为：取强酸5-10重量份、山环素1重量份、0.5-1重量份的N-碘代丁二酰亚胺，在10℃-30℃下将山环素溶解于强酸当中，而后将反应移至-10℃-0℃的低温环境中，加入N-碘代丁二酰亚胺，反应搅拌2-5小时。

8.如权利要求6所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤3)将1重量份的7-碘代山环素、10-20重量份的酰胺类溶剂、0.01-0.1重量份的钯络合物催化剂，在30℃-50℃下搅拌溶解，再加入0.3-0.7重量份的二甲胺基三甲基锡和0.1-0.5重量份的胺类溶剂，反应搅拌6-10小时。

9.如权利要求6所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤2)还包括用大孔吸附树脂的分离柱对反应所得的反应液进行分离纯化；具体操为：将步骤2)所得反应液与10-20重量份的水混合，配置混合液，将混合液在1-2小时内流经装有20-30重量份的大孔吸附树脂的分离柱，然后用30-60重量份的35％的甲醇水溶液洗脱，再用20-40重量份的60％的甲醇水溶液洗脱，收集含有目标组分的洗脱液；在30℃-40℃下将洗脱液减压浓缩，将析出的固体过滤后在30℃-40℃下减压烘干3-5小时，得到7-碘代山环素。

10.如权利要求6所述的盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于，步骤3)还包括用大孔吸附树脂的分离柱对反应所得的反应液进行分离纯化；具体操为：将步骤3)所得反应液在1-2小时内流经装有20-30重量份的大孔吸附树脂的分离柱，然后依次用20-40重量份的水、40-60重量份的20％的甲醇水溶液洗脱，10-20重量份的80％甲醇溶液洗脱，收集含有目标组分的洗脱液，将洗脱液减压浓缩后用浓盐酸调节其pH。