[发明专利]一种基于高分子载体的尿激酶制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于高分子载体的尿激酶制剂及其制备方法。所述尿激酶制剂包括载体和封装于所述载体内的装载物；所述载体为聚乙二醇‑聚酯嵌段共聚物中空凝胶颗粒；所述装载物为聚乙二醇交联尿激酶纳米凝胶。本发明将超声诱导释放与环境pH响应诱导释放相结合，对应于供血动脉发生堵塞产生的循环障碍和其引起的远端组织能量供应不足和大血管血栓溶解后产生的二次小栓塞导致的微循环障碍，以外场作用的主动介导和内源环境的被动靶向实现对尿激酶局部和层次地促进释放，可在提高提高尿激酶作用精度的同时增强治疗效用，为缺血性脑卒中急性期治疗提供更加安全和高效的方法。

技术领域

本发明涉及一种基于高分子载体的尿激酶制剂及其制备方法，属于生物医药领域。

背景技术

随着我国人口老龄化趋势的加快，脑血管病的防治形势将更加严峻。基于缺血半暗带的理论，缺血性脑卒中急性期最有效的治疗方式依然是溶栓治疗和血管内治疗，其中静脉溶栓仍然是最便捷、可行性最强也是循证医学证据最多的溶栓方式。尿激酶是一种在中国广泛使用的溶栓药物，由于其价格便宜，疗效明确，目前在我国脑梗死溶栓中占有较为广泛的市场。然而，尿激酶静脉溶栓存在血管再通率低和出血并发症高两方面主要问题，一方面由于半衰期仅有10～15分钟，所以在可控剂量内针对近端大血管阻塞后的再通率仅为10～20％；另一方面尿激酶激活血栓局部纤溶酶原的同时，常常作用于机体其他部位的血栓和缺陷血管，造成出血的并发症，一旦出血，死亡率高达70％以上。

目前对尿激酶的制剂化改性主要以提高其溶栓的效应性和靶向性为目的，以体外超声场介导为主，以求在达到相同溶栓效率的情况下，可以通过减少溶栓药物的使用剂量，降低溶栓后出血并发症的风险。最近，Cui等人的研究表明(Cui W,Liu R,Jin H,Lv P,SunY,Men X,Yang S,Qu X,Yang Z,Huang Y.pH gradient difference around ischemicbrain tissue can serve as a trigger for delivering polyethylene glycol-conjugated urokinase nanogels.J Control Release.2016,225,53-63)，大脑中动脉(middle cerebral artery,MCA)闭塞1h会后相应供血区域的脑组织平均pH值下降至6.73，此时外周静脉血的平均pH值仍为7.27。

发明内容

本发明的目的是提供一种基于高分子载体的尿激酶制剂及其制备方法，本发明将血栓发生后缺血组织的pH值作为生物靶点，从而提升大血管闭塞后下游小血管形成微循环血栓的溶栓效果。

本发明提供的高分子载体即能在外场超声环境下又能在局部组织内源性pH值改变环境下(中性降至弱酸性)加速释放尿激酶，进而逐次提升对大血管和微血管血栓的溶栓效果，提高了尿激酶制剂溶栓的效应性和安全性。

本发明所提供的基于高分子载体的尿激酶制剂，其包括载体和封装于所述载体内的装载物；

所述载体为聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中空凝胶颗粒；

所述装载物为聚乙二醇交联尿激酶纳米凝胶。

所述的尿激酶制剂中，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物可为聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乙丙交酯嵌段共聚物和聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物中至少一种。

所述的尿激酶制剂中，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物可为两嵌段共聚物或三嵌段共聚物；

所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的分子量为3000～10000，具体可为3000～7000,、3000或7000。

本发明进一步提供了所述基于高分子载体的尿激酶制剂的制备方法，包括步骤如下：

(1)配制尿激酶纳米凝胶的水分散液；