[发明专利]抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法

权利要求书

1.包含用于抑制运甲状腺素蛋白表达的双链核糖核酸和脂质4-(二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯的脂质制剂，其中所述双链核糖核酸含有反义链，所述反义链含有与SEQ ID NO：1331的核苷酸618-648的19个核苷酸互补的区域，和其中所述反义链与SEQ ID NO：1331的位置628上的鸟嘌呤碱基配对。

2.权利要求1的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含二硬脂酰磷脂酰胆碱。

3.权利要求2的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含胆固醇。

4.权利要求3的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含聚乙二醇或PEG-DMG。

5.权利要求4的脂质制剂，其中所述脂质制剂具有50%的4-(二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯、10%的二硬脂酰磷脂酰胆碱、38.5%的胆固醇和1.5%的PEG-DMG的摩尔比。

6.用于抑制运甲状腺素蛋白基因的表达的药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的脂质制剂和药学上可接受的载体。

7.抑制细胞中的运甲状腺素蛋白表达的体外方法，该方法包括：

(a) 使所述细胞与权利要求1-5任一项所述的脂质制剂接触；和

(b) 将步骤(a)中产生的细胞保持足以获得运甲状腺素蛋白基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制细胞中运甲状腺素蛋白基因的表达。

8.治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的脂质制剂或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗需要这种治疗的人中由运甲状腺素蛋白表达介导的疾病的药物中的用途。

9.权利要求8的用途，其中所述人患有运甲状腺素蛋白淀粉样变性。

10.权利要求8的用途，其中所述疾病选自家族性淀粉样变性多神经病、家族性淀粉样变性心肌病、软脑膜/CNS淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性和老年性心脏淀粉样变性。

11.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸静脉内施用。

12.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸以0.2 mg/kg至1.5 mg/kg施用于人。

13.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸的量为0.01、0.1、0.3、0.5、1.0、2.5或5.0 mg/kg。

14.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸的量为0.3 mg/kg。

15.权利要求8-10任一项的用途，其中所述人还接受用于治疗运甲状腺素蛋白淀粉样变性的另一种治疗方法，该治疗方法选自利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、透析或肝移植。

16.双链核糖核酸用于体外抑制细胞中运甲状腺素蛋白表达的用途，所述用途包括：

(a) 使所述细胞与权利要求1-5任一项的脂质制剂接触；和

(b) 将步骤(a)中产生的细胞保持足以获得运甲状腺素蛋白基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制所述细胞中运甲状腺素蛋白基因的表达。