[发明专利]YAP1基因及抑制剂在增强膀胱癌干细胞化疗敏感性中的应用

说明书

本发明公开了YAP1基因及抑制剂在增强膀胱癌干细胞化疗敏感性中的应用。本发明证明YAP1基因与膀胱癌干细胞化疗敏感性有关，YAP1基因高表达的抑制剂可以通过下调YAP1基因表达提高膀胱癌干细胞对化疗药物丝裂霉素C和顺铂的化疗敏感性，提高化疗药物丝裂霉素C和顺铂对膀胱癌干细胞的抑制率。YAP1基因高表达的抑制剂可以为siRNA、shRNA、dsRNA、miRNA、cDNA、小分子化合物、肽、抗体中的任意一种或多种，其中，小分子化合物为2‑胺基苯并恶唑衍生物。

技术领域

本发明属于生物化学领域，涉及膀胱癌干细胞化疗敏感性相关靶点的发现和靶点抑制剂的开发，具体涉及YAP1基因及抑制剂在增强膀胱癌干细胞化疗敏感性中的应用。

背景技术

肿瘤干细胞是指肿瘤中具有无限自我更新能力并能产生出异质性肿瘤细胞的细胞。研究发现，这类细胞与肿瘤的生长、转移和复发具有密切联系。这类细胞的很多性质与干细胞类似，因此将其称为肿瘤干细胞。肿瘤干细胞理论认为，发生肿瘤的根源就是机体组织中形成了肿瘤干细胞，肿瘤治疗后的复发以及耐药性也都与肿瘤干细胞有关。肿瘤干细胞与普通肿瘤细胞相比具有很高的体内成瘤能力，且不易被杀伤去除。

膀胱癌是我国泌尿系统最为常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈现不断增高的趋势。临床上70％左右的膀胱癌患者确诊时为非肌层浸润性膀胱癌，其主要治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术，但术后复发率高是导致手术治疗失败的主要原因。目前预防非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发及进展的最有效办法是在术后辅以膀胱灌注疫免抑制剂或化疗药物。尽管膀胱灌注在近期具有一定的疗效，但目前常用的灌注药物均存在不同程度的全身或局部毒副反应，包括骨髓抑制、过敏反应以及膀胱刺激征等。此外，仍有20％左右的患者虽经膀胱灌注但肿瘤仍会复发。患者一旦进展为转移性膀胱癌，治疗主要釆用以顺铂为主的化疗方案，尽管大多数膀胱癌患者对含顺铂的化疗方案比较敏感，但是其疗效却并不能持久，容易出现耐药性，从而化疗敏感性降低。鉴于目前膀胱癌灌注药物和化疗药物疗效的不稳定性，寻找安全而有效的膀胱癌治疗药物已经成为肿瘤治疗领域研究的热点和难点。

Hippo通路在人体发育和肿瘤形成过程中发挥重要作用，其通过调节细胞增殖和凋亡之间的动态平衡，调控发育过程中组织器官的大小和重量。最新研究表明，Hippo通路在细胞自我更新、干细胞扩增、组织特异性前体细胞再生和组织再生过程中亦起重要作用。Hippo通路由大量的上游信号通路分子激活，导致YAP1等下游转录因子磷酸化和功能抑制。YAP1即yes相关蛋白，是Hippo通路中重要的靶分子，以磷酸化的形式参与细胞内信号转导和下游靶分子的转录共激活。YAP1本身并不具有转录活性，其在肿瘤形成过程中的作用仍有争议。大量研究表明，YAP1在肿瘤形成过程中的不同作用可能具有组织和细胞特异性。一方面，YAP1能够联合p73诱导细胞凋亡应对DNA损伤，具有抑癌作用；另一方面，YAP1在一些恶性肿瘤如肝细胞癌中高表达，提示其具有促癌作用。YAP1作为转录共激活因子之一，可与癌基因或抑癌基因转录因子特异性结合，发挥相应的功能，并且结合靶点具有组织特异性。

目前尚未见YAP1基因及抑制剂在增强膀胱癌干细胞化疗敏感性方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供YAP1基因及抑制剂在增强膀胱癌干细胞化疗敏感性中的应用，以提高化疗药物对膀胱癌的治疗效果。

本发明上述目的是通过以下技术方案得以实现：

YAP1基因高表达作为靶点在制备增强膀胱癌干细胞化疗敏感性的药物中的应用。

一种增强膀胱癌干细胞化疗敏感性的药物，其有效成分为YAP1基因高表达的抑制剂。

优选地，所述抑制剂为siRNA、shRNA、dsRNA、miRNA、cDNA、小分子化合物、肽、抗体中的一种或多种。

优选地，小分子化合物为2-胺基苯并恶唑衍生物。