[发明专利]pH敏感释放的10-羟基喜树碱水溶性大分子缀合物及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种pH敏感释放的10‑羟基喜树碱水溶性大分子缀合物及制备方法和应用。该缀合物通过结构改造，大大提高了10‑HCPT的水溶性；改善了10‑HCPT的药代动力学性质；利用肿瘤微环境的特点，实现了pH响应性释放药物，具有控释效果；化学键载药，载药量高，无药物泄露；可将化疗药物靶向至肿瘤且滞留较长时间，具有良好的靶向性。

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，尤其是涉及一种pH敏感释放的10-羟基喜树碱水溶性大分子缀合物及制备方法和应用。

背景技术

10-羟基喜树碱(10-Hydroxycamptothecine,10-HCPT)是珙桐科旱莲属落叶植物喜树果实与叶中提取的一种具显著抗癌活性的喜树碱类生物碱，也可由喜树碱合成而得。其抗癌作用相当于喜树碱的30倍。10-HCPT对胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、口腔鳞癌、大肠癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌等具有明显疗效。对口腔、颈面部癌、头颈部癌、头颈部圆柱型腺癌及皮肤癌也有较好疗效；对恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌、肺癌、急慢性粒细胞、白血病，银屑病，及血吸虫病引起的肝脾肿大等也具有一定的疗效。与其他常用的抗癌药无交叉耐药。10-HCPT的不良反应主要是消化道反应，表现为恶心、呕吐和迟发性腹泻，少数心律失常和血尿，停药后均可缓解。

化疗是肿瘤手术前后的有效疗法，也是主要疗法。但小分子抗肿瘤药物的体内半衰期短、给药量大、选择性差，会对正常组织器官产生很大的毒副作用，且大多数抗肿瘤药物存在耐药性问题，长期使用会降低治疗效果。此外，小分子抗肿瘤药物大多是疏水性的，临床应用受到限制。目前我国临床使用的10-HCPT制剂为钠盐注射液或其粉针。由于分子结构中具有酚羟基，10-HCPT露置于空气中或遇光、热不稳定，10-HCPT的钠盐注射液易氧化和水解；钠盐粉针虽解决了钠盐注射液的贮存稳定性，但仍存在内酯开环疗效降低且半衰期短的问题。药学工作者们一方面致力于10-HCPT化学结构的改造，以增加水溶性；另一方面通过开发多种剂型来增加10-HCPT的稳定性，以期实现对肿瘤组织的靶向性、缓释性、提高生物利用度、减少剂量和降低毒副作用。

1975年，Ringsdorf提出聚合物前药(polymeric prodrug)模型。目前仍然是药物输送研究领域的热点之一。聚合物前药是指将原药(或称母体药物)与聚合物载体通过化学键连接在一起，形成无药效的结合物或缀合物。当其进入体内后，经水解或酶解即可释放出具有药效的代谢物或原药。具有以下优点:1)实现药物的控制释放，延长药物的体内半衰期；2)实现药物的靶向输送，利用高通透性和滞留(EPR)效应将药物输送到肿瘤部位，降低其对正常组织的毒副作用，提高生物利用度；3)通过化学键键合、物理增溶或表面吸附等方式提高疏水性抗癌药物的溶解性，有效改善其给药方式；4)通过胞吞方式进入肿瘤细胞，有效克服上皮和内皮运输障碍；5)可通过包载或与显像剂连接，实现药物输送可视化，实时跟踪药物输送和释放过程。

与正常细胞(pH≈7.4)相比，肿瘤细胞具有酸性的微环境(pH≈5.8～7.2)，其溶酶体中的pH值甚至更低(5.0～5.5)。酸敏感的化学键(如酯键、肟键)或者化学结构(如腙式、缩醛结构)在酸性的细胞内环境中可发生水解断裂或结构转变，从而调控药物的释放。因此，pH响应型智能药物输送系统具有极大的应用前景。近十几年来，pH响应型胶束的设计与合成成为智能药物输送领域的研究热点。一些聚合物疏水链上的伯胺、仲胺或叔胺在酸性条件下可发生质子化，增加链段的亲水性，使链段由收缩状态转变为舒展状态，表现出良好的pH响应特性。