[发明专利]氧杂氮杂环丙烷化合物及其制备方法

说明书

本发明提供了具有抗真菌活性和细胞毒性、预期作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。式1所代表的化合物，其中，X是单键、‑C(H)(R⁶)‑或‑C(H)(R⁷)‑C(H)(R⁸)‑；R¹‑R⁸各自独立地是氢原子、任选取代的烃基团或任选取代的杂环基团，或其盐。

[本发明的技术领域]

本发明涉及氧杂氮杂环丙烷化合物和其制备方法。

[本发明的背景]

近年来，随着老年人的增加、先进药物的发展、晚期癌症患者的免疫缺陷等等，也使真菌感染不断增加。这些感染产生严重的、通常致命的后果。由于现有抗真菌药的种类不多，并且它们的毒性很高，所以，需要不同于传统药物的新的抗真菌剂的母核。另外，由于使用抗真菌药引起耐受性细菌的危机增加，所以，确实需要研发新的药物。尽管基于candin的抗真菌药具有低毒性，但是由于其分子量很大，与血清的反应性成为了问题所在。基于Azole的抗真菌药由于其毒性，存在高浓度下难以给药的问题。因此，强烈地需要与血清的反应性低和毒性低的有效的低分子量化合物。

通常，在从微生物的代谢物中寻找药学产品种子化合物的过程中，主要采集陆地分离源(terrestrial separation source)，并进行微生物分离。迄今为止所发现的微生物的代谢物包括青霉素和阿霉素，并且发现了大量抗生素和抗癌剂，用作感染、癌症等等的治疗药物。然而，由于长期连续的探索，从陆地部分获得的微生物的代谢物大部分是已知的化合物，非常难以获得作为新药物的候选物的次生代谢物。因此，天然药物研发公司所研发的新药物快速地减少。为了克服这种状况，已经在全球范围内进行了使用化学库(天然物质以及合成化合物)的筛选。然而，意想不到的是，从化学库中没有获得有希望的新药物候选化合物。在这种情况下，非常难以获得新的药物候选化合物。

由于在寻找新的药物候选化合物过程中存在上述现状，所以，海洋(marine)微生物资源引起了人们的注意。海洋微生物资源几乎没有得到使用，并且具有提供新的次生代谢物的高度可能性。

最近，下式所代表的新的化合物∶

是从鹿儿岛县(Kagoshima Prefecture)的奄美群岛(Amami Islands)的加计吕麻岛(Kakeroma岛)周围的海底沙(seabed sand)中收集的微生物中发现的，命名为“Kakeromycin”。“kakeromycin”显示了抗真菌活性，尤其针对念珠菌病的病原体(pathogens of candidiasis)具有强烈的抗菌活性，非常可能具有不同于现有抗真菌药的新的抗菌作用，希望将来进一步研究和开发(专利文献1)。另外，由于“kakeromycin”对于HepG2肝癌细胞和PANC-1胰腺癌细胞具有细胞毒性，所以，预计能够作为抗癌剂。

因此，还可以预计具有双环氧杂氮杂环丙烷环(它是kakeromycin的部分骨架)的化合物显示出抗真菌活性和细胞毒性。

[文献列表]

[专利文献]

[专利文献1]：WO 2015/030197

[本发明概述]

[本发明解决的问题]

本发明的一个目的是提供具有抗真菌活性和细胞毒性、并且希望作为新的抗真菌剂或抗癌剂的氧杂氮杂环丙烷化合物，还提供了其制备方法。

[解决问题的方法]

为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现下式1所代表的氧杂氮杂环丙烷化合物显示出抗真菌活性和细胞毒性，这导致本发明的完成。

相应地，本发明提供了下列内容。