[发明专利]噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的噁二唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其在制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病的药物中的用途，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药研究上的应用，本发明公开了噁二唑类衍生物作为IDO抑制剂，用于治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径病理学特征的疾病，所述的疾病包括癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病。

背景技术

肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式(ClinCancer Res,1997；3:2623-2629)，其通过调动宿主的天然防御机制，比如抑制IDO介导的肿瘤免疫逃逸机制，或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。

吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase，IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用(Int J Biochem Cell Biol.2007；39(12):2167-72)。在哺乳动物中，有两种基因编码的非相关的含有血红素的酶可以催化色氨酸的氧化降解：IDO和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)。每种酶催化相同的反应：在犬尿氨酸路径的第一个限速步骤色氨酸分解代谢中促进吲哚环的2,3-双键的氧化分解。TDO的表达主要限于肝脏，似乎作为一个自我平衡或“管家”基因，无法被免疫系统的信号所诱导或调解(Nat Rev Immunol.2004；4(10):762-74)。IDO是催化色氨酸转化为甲酰犬尿氨酸的酶，广泛分布在人和其他哺乳动物(兔、鼠)除肝脏以外的组织中，是肝脏以外唯一可催化色氨酸分解代谢的限速酶，而色氨酸是细胞维持活化和增殖所必需的氨基酸，也是构成蛋白质不可缺少的重要成分(Adv Exp Med Biol.2003；527:455-63、Biochim Biophys Acta.2001；1527(3):167-75)。IDO与干扰素(interferon，IFN)、白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子等多种细胞因子关系密切，它们在一定条件下可激活IDO(JPsychiatryNeurosci.2004；29(1):11–17、Med Hypotheses.2003；61(5-6):519-25)。而T-细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的调节点，一方面，IDO使局部色氨酸耗竭，致使T-细胞停滞于G1期中期，从而抑制了T细胞的增殖；另一方面，IDO催化色氨酸代谢产生的主要产物犬尿素由氧自由基介导引起细胞内氧化剂和抗氧化剂改变而诱导T-细胞凋亡，这是存在于机体的固有的免疫抑制机制。目前大量研究表明IDO在白血病细胞中较高表达，使局部T细胞增殖受抑，抑制T-细胞介导的免疫反应，使T-细胞活化信号转导受阻，从而介导肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击。已经发现大多数人类肿瘤组成性地表达IDO(J Exp Med.2002；196(4):459-68、Nat Med.2003；9(10):1269-74、Trends Mol Med.2004；10(1):15-8)。因此，IDO是一个具潜力的癌症免疫治疗的靶标。

公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2004094409、WO2006122150、WO2007075598、WO200409387、WO2008147283、WO2013174947、WO2008075991、WO2004093871、WO2005051321、WO2006056304、WO2010005958和WO2014066834等。