[发明专利]一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用

说明书

本申请属于化学制药领域，具体涉及一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用。本发明公开了一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物，结构如通式(Ⅰ)所示：包括如通式(Ⅱ)通式(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。经过抗病毒活性实验测定，表明该类化合物具有良好的NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性，具有开发成为一种新型的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的潜力，可应用于制备用于预防、处理、治疗因丙型肝炎病毒、登革热病毒和/或西尼罗河病毒引起的黄病毒属病毒感染性疾病的药物。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物及其应用。

背景技术

黄病毒属(Flaviviridea)是一类具有包膜的单正链RNA病毒，包括丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒(DENV)、黄热病毒(YFV)、西尼罗病毒(WNV)、流行性乙型脑炎病毒(JEV)和森林脑炎病毒(TBEV)，可在世界范围内引起多种流行性感染疾病。在我国主要流行的黄病毒有乙型脑炎病毒、森林脑炎病毒和登革热病毒。

黄病毒属病毒的基因组具有相似的结构，均由一段非编码区和开放阅读框组成。开放阅读框架编码的多聚蛋白前体由不同的结构蛋白和相似的非结构蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)组成，非结构蛋白(NS3)在病毒多聚蛋白裂解和病毒基因组的复制中发挥着重要的作用。NS3蛋白由位于N末端区的NS3蛋白酶(serine protease)，也称丝氨酸蛋白酶区域(NS3p)，以及C末端的解旋酶区域(NS3h)组成。NS3p与NS3h在病毒基因组复制的不同阶段起到了不同的作用，而且可以增强彼此的作用。NS3p丝氨酸蛋白酶由180-200个氨基酸构成，是一种序列相对保守的多功能蛋白酶；当NS3p与位于NS4A的21-34位区域结合时，可形成活性的NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶复合物，裂解多聚蛋白间形成的连接。

研究表明，抑制NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的结合活性可以有效的抑制黄病毒属病毒的复制与增殖，因此，NS3丝氨酸蛋白酶成为了抗丙型肝炎病毒药物研发的热点。然而迄今为止，仍无令人满意的能有效抑制NS3丝氨酸蛋白酶活性的化合物被合成出来。

目前已开发的NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，可根据其与NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的结合模式分为共价结合与非共价结合两类抑制剂。本发明提供一种新型的非共价结合的NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶，并发现该类结构具有良好的活性。

发明内容

鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的苯并二氢吡喃类化合物，以开发成为一种新型的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，应用于因丙型肝炎病毒、登革热病毒或西尼罗河病毒等病毒感染引起的相关疾病治疗的领域中。

本发明的具体技术方案如下：

如通式(Ⅰ)所示的一种具有NS3丝氨酸蛋白酶抑制活性的化合物，或其药学上可接受的盐、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物：

其中，各自独立地选自单键或双键；

D、E、F和G各自独立地选自CH或N；

X选自氢原子或卤素；

Y选自杂原子；

n为0或1；

R₁选自R4、-C(O)-R4、-C(S)-R4、-S(O)-R4或-S(O)2-R4；

R₂选自氢原子、卤素、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；