[发明专利]一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水杨酸类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，所述化合物化学结构通式如Ⅰ所示。本发明水杨酸类化合物具有显著的丁酰胆碱酯酶抑制活性、抗氧化活性和金属离子络合活性，并对过氧化氢诱导的PC12细胞损伤具有明显的神经保护功能，进一步在体内实验中展现出较好的治疗阿尔茨海默症的作用，且毒性较低，具备很好的临床应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种水杨酸类化合物在制备神经退行性疾病药物中的用途，尤其是在制备阿尔茨海默症药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s disease,AD,老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，随着全球人口的急速老龄化，老年人群的健康问题已经成为当前迫切需要解决的社会重大问题。阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是老年人中发病率和致死率最高的疾病之一。阿尔茨海默症国际协会(Alzheimer’s disease International,ADI)发布的《2015全球阿尔茨海默症报告》指出，2015年全球已有超过4600万人患上痴呆症，据预测，到2050年，全球将有1.315亿人口受到痴呆的困扰，其中中国痴呆症患者的发病率已达到6.61％。随着人均生存年龄的延长，本病已发展为社会和医疗保健系统的主要负担，并且为社会、患者及家属带来了沉重的精神和经济压力。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，以及用于重度AD治疗的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，但临床使用表明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。

近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网络调控系统。基于上述结果，针对单一确切靶点的药物产生的临床疗效并不适合与AD的复杂本质，研究人员提出“多靶点导向药物”(Multitarget-directed Ligands，MTDLs)策略被认为是研发抗神经退行性疾病药物的一种有效方法。该“多靶点导向药物”是指单一化学实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，此类药也称为“Multifunctional”或“Multipotential”药物。到目前为止，尽管多靶点的优势是清晰的，但多个靶点功能如何在同一个分子中组合，及最合适治疗靶点的选择仍然是一个关键点。

随着AD的进程的发展，乙酰胆碱酯酶(AChE)水平逐渐减低，而丁酰胆碱酯酶(BuChE)活性增加到了正常值的165％。在AD的中重度阶段，BuChE取代AChE来水解乙酰胆碱(ACh)，BuChE的抑制可能在AD治疗中是更有效的。另外，氧化应激存在于AD患者脑内，严重影响了生物大分子如蛋白质、核酸和脂质，也是导致AD的主要原因；金属离子同样在体内起着重要的生理作用，体内过度的生物金属离子也会诱发氧化应激，进一步加剧AD的症状。因此，发现具有抑制丁酰胆碱酯酶、抗氧化和金属离子络合的神经保护剂可能为AD，尤其是中重度AD带来曙光。