[发明专利]苯醌衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了苯醌衍生物(2,5‑二甲基对苯醌或叔丁基对苯醌)在制备抗肝纤维化药物中的应用，属于医药技术领域，研究表明2,5‑二甲基对苯醌或叔丁基对苯醌均能够通过调节TLR4信号通路，减少LPS受体蛋白CD14和TLR4及降低p‑PI3K及p‑AKt蛋白的表达来抑制LPS引起HSC细胞的活化；同时通过降低Pro‑caspase3，Bcl‑2/Bax，XIAP,FILP蛋白的表达来促使活化的HSC细胞凋亡；最终通过降低α‑SMA及Collagen Ⅰ的表达而表现出一定的抗肝纤维化的活性。因此，该类化合物在用于制备抗肝纤维化的药物时具有一定的新应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苯醌衍生物(2,5-二甲基对苯醌或叔丁基对苯醌)在制备抗肝纤维化药物中的应用。

背景技术

肝纤维化是肝脏对许多慢性炎症刺激的损伤修复反应，肝纤维化是很多肝病终末期阶段复杂病症发生的基础。如不及时治疗则可能进展成为肝硬化并出现各种终末期肝病并发症，肝硬化及其并发症已经成了全球发病与死亡的主要因素。

在肝纤维病变阶段，肝星状细胞(HSC)是主要的效应细胞,活化后的HSC发生形态和功能上的变化,转化为成纤维细胞或肌成纤维细胞样细胞(myofibroblasts,MFB),表达大量的α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA).同时HSC增殖、分化能力增强，大量分泌胶原,导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的降解与沉积失衡，肝内汇管区和肝小叶内以Ⅰ、Ⅲ型胶原纤维为主的纤维组织增生、沉积,引起肝纤维化的发生和发展。

肝纤维化的发生和发展机制十分复杂，其中肝星状细胞(hepatic stellatecells，HSC)的激活、增殖是肝纤维化发生的中心环节，因此抑制HSC的激活，减少HSC的增殖、活化是抗肝纤维化治疗的关键步骤。近年来对肝星状细胞激活的各种信号转导途径进行了深入的研究,干扰其主要的信号转导途径为肝纤维化治疗带来了新的曙光，对于找出能作为抗肝纤维化潜在的药物来缓解肝纤维化病情具有重要的临床意义。

发明内容

为了克服现有制备抗肝纤维化药物的不足，本发明提供苯醌衍生物(2,5-二甲基对苯醌及叔丁基对苯醌)在制备抗肝纤维化药物中的新用途，即在制药中的新应用。

本发明的目的是提供苯醌衍生物(2,5-二甲基对苯醌及叔丁基对苯醌)在制备抗肝纤维化药物中的应用。

为了研究苯醌衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用，本发明选用人肝星状细胞LX-2作为实验模型，用脂多糖(LPS)处理人肝星状细胞LX-2后引发细胞内ROS含量升高而使其活化，使其具有肝纤维化细胞特性。

因醌类化合物是一类具有不饱和环二酮结构的化合物，其醌的结构可以被还原为酚羟基而具有抗氧化作用，因此我们利用醌类化合物这样的性质-其抗氧化性能而发挥2,5-二甲基对苯醌及叔丁基对苯醌的抗肝纤维化活性。

在本发明中利用循环伏安法测试了2,5-二甲基对苯醌及叔丁基对苯醌的抗氧化性能。结果发现其醌→半醌→氢化醌的两个还原过程清晰；说明其具有较好的还原性而使得其能够消除具有肝纤维化特性的细胞中过量的ROS，从而利用其抗氧化性能而发挥抗肝纤维化的作用。

在生物学实验中，CCK-8实验结果表明两种苯醌衍生物在80uM以下均显示低的细胞毒性，因此在后续的生物实验中选择50uM以下的浓度进行试验，并发现具有较好的效果。从5uM起具有一定的生物活性(有效地引起LX-2细胞凋亡及引发LX-2细胞线粒体膜电位去极化)。