[发明专利]一种用于治疗癌症的药物组合物

说明书

本发明公开了一种用于治疗癌症的药物组合物。具体而言，本发明公开了一种含N‐(2‐乙基‐5‐(6‐(2‐(三氟甲基)吡啶‐3‐基)咪唑并[1,2‐b]哒嗪‐2‐基)苯基)‐1‐甲基环丙烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐及预胶化淀粉的药物组合物及其制备工艺。本发明得到的药物组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有N-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐的药物组合物及其制备方法，该组合物具有溶出迅速、稳定性良好的特点。

背景技术

Hedgehog信号通路是一个重要的细胞生理过程调节通路。试验表明Hedgehog通路对肿瘤的生长起着核心作用。因此，通过药物有效阻断Hedgehog信号通路可抑制肿瘤细胞的生长，给恶性肿瘤的治疗提供了一条新的途径。

CN103261198A公开了一种小分子活性物质N-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺，该活性物质的化学式如下式Ⅰ所示：

该活性物质是口服型小分子Hedgehog信号通路抑制剂，临床上可用于治疗转移性或局部晚期型基底细胞癌。

对于将难溶性药物制备成药物制剂的过程中，难溶性药物的溶出速度主要与制剂的崩解和溶蚀速度有关，而合适的粘合剂等药用辅料可以起到增加制剂溶出的有益效果。另外，在湿法制粒过程中，制软材是关键技术，软材的质量一般根据经验原则即“手握成团，轻压即散”来掌握，软材质量不合格容易出现成球或者粉末太多的现象，导致颗粒流动性较差，颗粒粒度分布不均匀，从而导致主药含量不均，影响药物的溶出。故粘合剂的使用在固体制剂的造粒工艺中起着关键性的作用。

预胶化淀粉，也叫做部分预胶化淀粉，较传统淀粉具有很大的优越性，它是利用加热和机械法使淀粉中的部分淀粉颗粒破裂成为一种胶状物，而另一部分仍维持原状态，并且严格控制胶化淀粉的比例，从而维持黏合与崩解性能的相对稳定。部分预胶化淀粉同时具有黏合和崩解的双重作用，其成本低于PVP和HPMC，可取代PVP、HPMC等化学合成辅料用于生产片剂与胶囊等固体制剂的粘合剂、崩解剂及填充剂。

在制备式I化合物的药物组合物的过程中我们发现，该化合物在各生理介质中均几乎不溶，属难溶性药物，采用常规的粘合剂，如淀粉浆溶液、交联聚维酮水溶液或羟丙甲纤维素水溶液制备组合物颗粒时，制粒过程成球严重，药物润湿性很差，制备的颗粒中大颗粒较多，颗粒流动性一般，不利于生产放大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种稳定性良好同时溶出迅速的药物组合物，并且该药物组合物制备工艺简单，更适合工业化大生产。

本发明提供的的药物组合物包括活性药物成分与预胶化淀粉。其中，活性药物成分为N-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)苯基)-1-甲基环丙烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐，所述活性药物成分的含量范围可以是1-1000mg，优选25-500mg。预胶化淀粉的含量范围可以是基于组合物的总重量的1-90％，优选1-20％，更优选1-10％，最优选2-5％。

本发明提供的药物组合物还可以含有填充剂，例如微晶纤维素、磷酸氢钙、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇等中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述填充剂含量可以为约5-80％。

本发明提供的药物组合物还可以含有崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚维酮中的一种或多种。基于组合物的总重量，所述崩解剂含量可以为约1-30％。