[发明专利]一种Rucaparib中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Rucaparib中间体6‑氟‑3‑[(E)‑2‑硝乙烯基]‑1H‑吲哚‑4‑甲酸甲酯的制备方法。该方法以3‑氨基‑5‑氟苯甲酸甲酯为原料，经重氮化后与2‑(2‑溴乙基)‑1,3‑二氧戊环的锌试剂反应后水解，然后与硝基甲烷反应得到，本发明物料廉价易得，反应路线精炼，反应的选择性高，收率高。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种Rucaparib中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

Rucaparib(AG014699)化学名为：8-氟-2-{4-[(甲氨基)甲基]苯基}-3,4,5,6-四氢-6H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd]吲哚-6-酮磷酸盐，分子式为：C₁₉H₁₈FN₃O·H₃PO₄，CAS号为：459868-92-9，其结构式如下。

Rucaparib是辉瑞公司研发的抗肿瘤药，它通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的活性，从而增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果。大量临床实验证明其毒副作用小，效果明确且耐受性良好，可用于癌症的潜在治疗，包括乳腺癌、卵巢癌等实体瘤。

6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯是一种制备rucaparib的重要中间体，文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道该中间体经过还原、催化氢化、溴代、Suzuki偶联、还原氨化，最后再与磷酸成盐，即可得到Rucaparib。该路线避免使用价格昂贵、高刺激性、易变质、强腐蚀的试剂，且简化了实验操作，提高了反应的安全性和可行性，利于工业化大规模生产。

文献(Org.Process Res.Dev.2012,16,1897-1904)报道了一种6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法，以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，然后与1-二甲氨基-2-硝基乙烯反应后得到6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，进而合成Rucaparib，反应路线如下所示。

该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应原料1-二甲氨基-2-硝基乙烯较昂贵，该路线不利于工业化生产。

文献(《精细化工中间体》，2012，42(5)，48-52)报道了一种6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的改进方法，其5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经硝化、酯化得到5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，与DMFDMA反应后催化氢化得到6-氟-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，通过Vilsmeier-Hacck反应得到6-氟-3-醛基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，其与硝基甲烷反应得到，进而合成Rucaparib，反应路线如下所示。

该路线使用大量的硝酸、硫酸，不利于环保，DMFDMA的反应步骤温度较高，反应时剧烈放热，同时催化氢化的反应收率低，反应步骤长，总收率仅为15％左右。可见本领域仍然需要进一步优化研究6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的合成方法，以降低rucaparib原料的成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种新的制备Rucaparib中间体6-氟-3-[(E)-2-硝乙烯基]-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的方法，该方法物料来源广泛，反应步骤少、产品纯度高，适合大规模生产，为进一步制备Rucaparib提供技术支持。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：