[发明专利]一种瑞巴派特中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种合成瑞巴派特关键中间体2‑氨基‑3‑[2(1H)‑喹诺酮‑4]丙酸的新方法。该方法包括将天冬氨酸经与2‑羟基喹啉反应制备瑞巴派特关键中间体2‑氨基‑3‑[2(1H)‑喹诺酮‑4]丙酸，再与对氯苯甲酰氯缩合反应即可制备瑞巴派特。所述中间体合成方法原料价廉易得，反应步骤短、光学纯度好。。

技术领域

本发明涉及医疗化工药物技术领域，更具体的说涉及一种瑞巴派特中间体的合成方法。

背景技术

瑞巴派特，中文化学名为2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-(1,2-二氢-2-氧化-4-喹啉基)丙酸，是一种胃粘膜保护剂、抗溃疡药物，目前在胃溃疡和急性胃粘膜损伤治疗中占有重要地位。瑞巴派特结构式如下：

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瑞巴派特的结构中有一个手性中心，存在两个对映异构体，R-瑞巴派特的活性是S-瑞巴派特活性的1.8倍，目前药用其消旋体。瑞巴派特的合成路线有多种，最经典的合成路线由Uchida等报道：4-溴甲基喹诺酮和乙酰氨基丙二酸二乙酯合成中间体（R,S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸，再经于对氯苯甲酰氯缩合制备瑞巴派特；其中乙酰氨基丙二酸二乙酯由丙二酸二乙酯经肟化、还原、乙酰化制得，4-溴甲基喹诺酮由苯胺和乙酰乙酰氯缩合反应、溴代、环合制得（Uchida等报道：瑞巴派特经典合成路线）。该路线收率高，操作简便，易于工业化。但是，该路线也存在一些缺点，如合成中间体（R,S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸反应步骤多，生产周期长等。路线如下：

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另外，尽管瑞巴派特药用其消旋体，但是药效上，R-瑞巴派特的活性是S-瑞巴派特活性的1.8倍，随着追求更好疗效的需求，迫切需要一种合成瑞巴派特单一异构体的方法。目前瑞巴派特单一异构体的合成方法，基本上均是在中间体（R,S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸基础上拆分得单一异构体后，再经与对氯苯甲酰氯反应从而相应制得瑞巴派特的单一异构体。这种拆分方法复杂繁琐，需要先将消旋体（R,S）-2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸酯化、拆分、水解三步反应，方能制得其单一异构体。瑞巴派特光学异构体制备方法如下所示：

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因此，迫切需要开发一条合成步骤短、易于获得光学异构体的制备瑞巴派特中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸的方法。需要特别说明的是，中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸包括其（R）构型、（S）构型和消旋体（R,S）构型。

发明内容

鉴于上述的问题，本发明为了避免现有合成路线制备瑞巴派特中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸过程中的缺陷，而提供了一种新的制备方法。

本发明的技术构思如下：发明人经文献调研、理论探索、并在大量实验基础上发现，2-羟基喹啉结构4位缺电子中心类似于Minisci反应中的质子化杂芳环α位缺电子中心，能与亲核自由基发生自由基加成反应；基于瑞巴派特中间体2-氨基-3-[2(1H)-喹诺酮-4]丙酸的结构特点，本发明人发明了2-羟基喹啉与天冬氨酸经Minisci反应制备该中间体的方法。天冬氨酸分子结构中含有氨基，易于被过硫酸碱金属盐氧化，但证实反应的酸性环境使氨基成盐不易于被氧化；另天冬氨酸结构中的两个羧基，由于PKa的差异，在该反应中表现出了较好的选择性，从而使得天冬氨酸不需额外的保护便可直接反应。

根据上述构思，本发明的技术方案如下：