[发明专利]吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一种新型的JAK激酶抑制剂吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其在制备预防和/或治疗与JAK激酶功能有关的适应症的药物中的用途。本发明的吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物是理想的高效JAK激酶抑制剂，可用于治疗或预防类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、银屑病、原发性血小板增多症和骨髓纤维化等疾病。

技术领域

本发明涉及一种吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其在制备预防和/或治疗与JAK激酶功能有关的适应症的药物中的用途，制备方法及其中间体。

背景技术

JAK激酶(Janus kinase)为细胞内非受体酪氨酸激酶，能够介导细胞因子，在牵涉免疫应答的细胞增殖和功能中具有一定的调节作用。JAK激酶家族共有四个成员，分别是JAK激酶1(JAK1)、JAK激酶2(JAK2)、JAK激酶3(JAK3)和酪氨酸激酶2(TYK2)。一般情况下，细胞因子通过与细胞因子受体结合而活化JAK激酶，JAK活化后激活STATs(一种DNA结合蛋白)，活化的STATs进入细胞核中调控基因表达。JAKs-STATs家族作为细胞因子受体介导的主要信号转导途径，可能与其他信号转导通路相互影响，参与了多种免疫和造血细胞的发育、分化、成熟、凋亡和功能表达过程，在调节机体的免疫、炎症反应过程中发挥着极为重要的作用。

JAKs-STATs通路的异常活化与多种疾病密切相关。JAK激酶抑制剂可以用于类风湿性关节炎、真性红细胞增多症、银屑病、原发性血小板增多症和骨髓纤维化等疾病的治疗。

在开发免疫与炎症相关适应症的JAK激酶抑制剂时，首先要考虑的是药物对JAK2的抑制活性，同时也还要考虑对其他三个激酶的选择性，如果选择性不高，容易产生严重的毒副作用，毒副作用主要体现在人体正常的免疫功能受到抑制，从而发生较高的感染率。目前已上市的第一个JAK激酶抑制剂产品托伐替尼(Tofacitinib)，虽然其对JAK2有较强的抑制活性，但因其对其他三个激酶的选择性不高，因此产生了较高的毒副作用，在其说明书中明确指明使用Xeljanz(托伐替尼商品名)与严重感染风险增高相关，包括机会性感染、结核、癌症和淋巴瘤等。

因此，开发既具有高活性又具有安全性的JAK激酶抑制剂是本领域的难点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的JAK激酶抑制剂，具有高活性和高安全性。

本发明提供了一种吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物，其是理想的非可逆性JAK激酶抑制剂。

本发明同时还提供吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物，或以任何形式代谢形成的代谢产物在制备预防和/或治疗与JAK激酶功能有关的适应症的药物中的用途。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物，其可药用盐、水合物、或以任何形式代谢形成的代谢产物，所述的吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物的结构通式如式(I)所示：

其中：

X为N或CH；

R₁为CH₂CN或COCH₂CN；

R₂为

其中，R₃为SO₂R₄或C(O)R₄，R₄为直链或环状烷基、具有至少一个双键的直链或分支链烃链、氟取代的直链或环状烷基、NHCH₃、N(CH₃)₂、苯基、吡啶或嘧啶。