[发明专利]一种用于创面修复的环二肽及其制备方法

说明书

本发明提供了一种用于创面修复的环二肽及其制备方法。所述环二肽为环‑(酪氨酸‑苏氨酸)、环‑(酪氨酸‑天冬氨酸)中的一种，所述环二肽均为首次从美洲大蠊中提取分离得到；本发明还提供了所述环二肽的提取分离方法；本发明还提供了一种含有所述环二肽的药物组合物；本发明进一步提供了所述环二肽在治疗急慢性胃溃疡、压疮中的应用，具有治疗效果明显、创面愈合速度快的优点。

技术领域

本发明属于化学药物领域，涉及环二肽及其制备方法和应用。

背景技术

环二肽(cyclic dipeptides)又叫2,5-二酮哌嗪的衍生物，该类化合物在人、脊椎动物、无脊椎动物、植物、细菌和真菌中均有发现。由于环二肽形成一个稳定的六元环结构，具有一定的构象约束作用，有两个氢键给体和两个氢键受体，氢键是药物与受体相互作用的主要方式之一，因此环二肽在药物化学中是一个重要的药效团。目前发现很多环二肽具有强的生理活性，例如具有植物生长调节剂作用、抗肿瘤活性、抗菌及提高免疫功能。

美洲大蠊(Periplaneta americana)为昆虫纲有翅亚纲蜚蠊目蜚蠊科大蠊属昆虫，俗称“蟑螂”，是世界上生命力最强、最古老，至今繁衍最成功的昆虫类群之一。美洲大蠊是传统的中药材，入药始载于《神农本草经》，被列为中品，谓“味咸、寒”。众多研究表明，美洲大蠊中的化学成分主要分为两大类。第一类为信息素是大蠊向体外释放的具有挥发性的信息素成分，主要包括性信息素和聚集信息素。第二类为氨基酸和各种昆虫神经肽，是存在于其机体内的化学成分。本发明人对美洲大蠊乙醇提取物的水部分的化学成分进行了研究，分离并鉴定了2个环二肽，这2个环二肽系新的天然产物，是首次从美洲大蠊中分离得到的。经研究发现这两个环二肽具有创面修复的功能。

发明内容

本发明所述的用于创面修复的环二肽为环-(酪氨酸-苏氨酸)、环-(酪氨酸-天冬氨酸)中的任意一种。

所述的环-(酪氨酸-苏氨酸)、环-(酪氨酸-天冬氨酸)的结构式分别为：

本发明还提供了环二肽的药物组合物，所述药物组合物包括环-(酪氨酸-苏氨酸)或环-(酪氨酸-天冬氨酸)中的任意一种，或其药学上可接受的衍生物及其盐类。

进一步的，所述药物组合物为药物制剂，由环-(酪氨酸-苏氨酸)或环-(酪氨酸-天冬氨酸)中的任意一种，或其药学上可接受的衍生物及其盐类作为活性成分和药学上可接受的赋形剂组成。

其中固体制剂包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；半固体制剂包括软膏剂、栓剂等；液体制剂包括：溶液剂、注射剂、喷雾剂等；眼用制剂包括：滴眼剂、眼用凝胶剂等。

本发明还公布了环二肽的制备方法：

a.取美洲大蠊粉碎置于70～95％的乙醇中浸泡12h，回流提取2～3次，浓缩至无醇味，获得提取液，往提取液中加入水，混合均匀后，静置，冷却，过滤，减压浓缩至大蠊重量的0.1～0.2倍，得到总提取液；

b.总提取液行MCI gel CHP 20P柱梯度洗脱得11个组分，分别为F1～F11，流动相为甲醇-水，洗脱流程为：0min，甲醇：水的体积比为20％：80％到40min，甲醇：水的体积比为100％：0％，洗脱流速为1ml/min；F4经RP-18柱得6个组分，分别为F4.1～F4.6，流动相为甲醇-水，洗脱流程为：0min，甲醇：水的体积比为10％：90％到30min，甲醇：水的体积比为100％：0％，洗脱流速为0.5ml/min；将F4.2经Sephadex LH-20凝胶色谱过滤和半制备HPLC得环-(酪氨酸-苏氨酸)和环-(酪氨酸-天冬氨酸)。

进一步的，所述的Sephadex LH-20凝胶色谱以甲醇-水等体积混合液为流动相，流速为10ml/min。