[发明专利]一种个性化用药的系统药理学方法

权利要求书

1.一种个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：包括以下步骤：

获取某种疾病对应的多个病人样本的疾病组织的基因表达数据及相应的临床表型数据，并据此构建疾病的基因依赖网络；

获取患有该疾病的特定病人的疾病组织的基因表达数据和相应的对照数据，并据此计算该特定病人的基因的差异表达值；

根据所述基因依赖网络和该特定病人的基因的差异表达值，使用基因排序算法来对该特定病人的基因按照其重要性排序，选取排列靠前的多个较为重要的基因作为关键基因构建关键基因列表；

根据药物靶标数据库中的信息，得到待测药物对应的靶基因；

使用统计方法查看所述待测药物的靶基因是否显著地靶向了所述关键基因列表来预测该药物对于所述特定病人的活性，筛选适合所述特定病人的药物；所述基因依赖网络的构建包括以下步骤：利用所述基因表达数据和相应的临床表型数据，得到任意两个基因间的基因依赖性指标；设定阈值，获取显著依赖的基因对，将所有显著依赖的基因对构建成基因依赖网络，在所述基因依赖网络中，顶点是基因，两个顶点之间的有向边表示的是出发点基因与疾病之间的关系对目标点基因存在显著的依赖关系；

所述基因依赖性指标为条件互信息，所述条件互信息的计算方法如下：

CMI(A，PIB)＝I_high(A，P)-I_low(A，P)

其中，CMI(A,PIB)是指在基因B的条件下，基因A与疾病表型P的互信息，I_high(A,P)为基因B高表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病表型数据的互信息，I_low(A,P)为基因B低表达的病人样本中，基因A的表达值与疾病临床表型数据的互信息；

所述互信息的计算公式如下：

其中，p(A)是变量A的概率，p(A,P)为变量A与变量P的联合概率，变量A为基因A的表达值，变量P为疾病表型P。

2.根据权利要求1所述的个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述基因表达数据通过基因表达量分析方法获得，所述基因表达量分析方法包括基因芯片、RNA-Seq中的至少一种，并通过fold-change获取该特定病人的基因的差异表达值。

3.根据权利要求1所述的个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述基因排序算法为修订的PageRank算法，所述修订的PageRank算法的公式如下：

其中，为基因j的经过计算后的重要性值，ex_j为基因j的初始值，w_ij为所述基因依赖网络中的依赖关系，如果基因i依赖于基因j，那么w_ij＝1，否则为0；r_i^n-1第i个基因在第n-1次迭代后的值；deg_i为顶点i的出度；参数d是一个常量，d代表的是基因依赖关系在计算过程中的比重，参数d符合以下关系：0≤d1。

4.根据权利要求1所述的个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述药物靶标数据库为DGIdb、TTD和Drugbank，所述待测药物对应的靶基因为DGIdb、TTD和Drugbank三个数据库数据的靶基因的并集。

5.根据权利要求1所述的个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述统计方法是指富集分析，通过分析所述待测药物对应的靶基因是否富集于所述关键基因列表来确定其是否显著地靶向了所述关键基因列表。

6.根据权利要求5所述的个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述富集分析使用的富集分析模型为Kolmogorov-Smirnov检验。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的个性化药物和/或药物组合的筛选方法，其特征在于：所述疾病为癌症，所述疾病组织为癌变组织，所述对照数据为癌旁组织或正常组织的基因表达数据。