[发明专利]孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及具有以下通式(Ⅲ)的一系列新化合物及其制备方法。本发明也涉及通式(Ⅲ)的新化合物在孟鲁司特钠合成中的应用。通式(Ⅲ)化合物是孟鲁司特钠合成过程中的关键中间体，对于合成最终目标化合物起到了至关重要的作用，化学性质稳定，制备过程反应条件温和，产率高，且光学纯度高，适合大规模生产。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种孟鲁司特钠关键中间体及其制备方法，进一步涉及该中间体在孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)合成中的应用。

背景技术

孟鲁司特钠是由美国默克公司开发的抗哮喘药物，于1998年2月20日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准，商品名为1998年2月在芬兰和墨西哥上市，1998年10月在美国上市销售，随后在英国、加拿大、意大利、法国、德国等国家相继上市。孟鲁司特钠作为选择性的白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性的结合，竞争性地阻断过敏介质的作用，进而阻断器官对白三烯的反应，改善呼吸道炎症，使呼吸道通畅，是一种高效、低毒、安全的平喘消炎和抗过敏药物。临床用于儿童哮喘和运动引起哮喘的治疗，具有广阔的前景。

孟鲁司特钠的化学名为：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，其化学结构式如下：

现有技术中关于孟鲁司特钠的合成方法的专利文献主要有CN1046711C，CN1139429A，CN1171873C，CN101321732A，CN105294556A、US20050107612A1，US20080275243A1，US7417149B2，WO20070572271A1，US20080097104A1，WO2009016191A1，US7189853B2，WO2005105751A1，WO2005105749A2，WO2008072872A1，WO2007116240A1，WO2008035086A2等。

目前关于孟鲁司特钠的合成方法很多，这些方法主要是围绕手性碳与侧链构建C-S键的策略，大体可归纳为以下几类：

第一类，首先将中间体2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇中手性醇羟基转化为离去基团得到中间体2，然后在碱性条件下中间体2和亲核试剂1-巯甲基环丙基乙酸(或者其类似物)通过亲核取代反应得到中间体3，再通过水解、成盐等步骤得到孟鲁司特钠目标产物，如合成路线1所示：

此类合成方法主要是将与手性碳相连的醇羟基和甲基磺酰氯反应生成甲磺酸酯中间体2，但是该中间体极不稳定，容易发生消除、分子内环化等副反应。另一方面该类反应必须在约-30℃的低温下进行，并且要求产物保存在约-15℃，条件苛刻，不利于工业大生产。专利US20080275243A1中提到通过中间体1和二氯亚砜反应将醇羟基转为氯代物，该方法所得中间体2的ee值仅64％，需要拆分结晶才能得到符合要求的目标产物，整体收率显著降低，成本明显提高，同时产生大量无用的对映体副产物。

韩美科学株式会社专利文件CN101558042B、CN101808998B及上海迪赛诺化学制药有限公司专利申请文件CN105294556A中公开了使用氯磷酸酯二苯酯作为亲电试剂与手性醇羟基反应制备孟鲁司特中间体的方法，具体如下：

此反应路线中，在碱性条件下，叔醇作为亲核反应位点很容易进攻和磷酸二苯酯相连的手性碳，容易发生分子内环化、副反应多，不利于产品纯化，降低了反应产率，增加了经济成本。

第二类，通过中间体1反应得到中间体2后，和硫代乙酸或其钾盐反应得到中间体4，中间体4脱掉乙酰基保护后和2-(1-(溴甲基)环丙基)乙酸甲酯(或其类似物)缩合得到中间体3，再通过水解、成盐等步骤得到孟鲁司特钠目标产物，如合成路线2所示：