[发明专利]一种制备符合欧洲药典和美国药典琥珀酸美托洛尔专论的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备符合欧洲药典和美国药典琥珀酸美托洛尔专论的方法，属于药物合成领域，是一种优化的合成工艺，旨在提高琥珀酸美托洛尔溶液的澄清度使符合欧洲药典/英国药典和美国药典专论的要求。

背景技术

琥珀酸美托洛尔为美托洛尔的琥珀酸盐，据文献报道，美托洛尔的主要合成工艺有：①.1,2-环氧基-3-对-[(β-甲氧基)-苯氧基]丙烷(简称环氧化物)与异丙胺在异丙醇中反应，所得反应物用乙醚和二氯甲烷萃取，蒸馏除去萃取溶剂即得美托洛尔(专利US 3,873,600和专利US 3,998,790，专利US 3,998,790为专利US 3,873,600的同族专利，原研专利)。②.环氧化物与异丙胺在水中反应，所得反应物用甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或卤代溶剂萃取，蒸馏除去萃取溶剂即得美托洛尔(专利US 5,082,969)。③.环氧化物与异丙胺在异丙醇(无异丙醇时反应需在高压下进行)中反应，所得反应物用甲苯、甲基异丁基酮或乙酸丁酯萃取，蒸馏除去萃取溶剂即得美托洛尔(专利WO 98/22426)。

试验中发现按上述专利合成美托洛尔，然后与琥珀酸成盐合成的琥珀酸美托洛尔的溶液澄清度不符合欧洲药典/英国药典和美国药典专论中的澄清度要求。试验发现溶液的澄清度取决于美托洛尔中的残留异丙胺含量。因此，专利US 3,873,600和专利US 3,998,790提供的合成路线的主要不足为：不能有效减少残留异丙胺使符合药典要求；其他不足有：在美托洛尔萃取阶段使用了低沸点和低闪点的乙醚，对人体有安全隐患，不利于商业生产。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题，提供一种制备符合欧洲药典和美国药典琥珀酸美托洛尔专论的方法，旨在减少美托洛尔中残留异丙胺含量并避免使用乙醚等萃取溶剂。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种制备符合欧洲药典和美国药典琥珀酸美托洛尔专论的方法，包括如下步骤：

(1)通过正交试验确定环氧化物与异丙胺的最佳摩尔比：

(2)减压蒸馏反应物以尽可能除去残留异丙胺。

本发明的一个方面：将环氧化物溶于1.0体积异丙醇中冷却后加入4.2-4.6摩尔当量的异丙胺进行反应。优选值4.3，4.4，4.5。

本发明的一个方面：冷却温度为8-12℃。优选值9,10,11。

本发明的一个方面：反应温度为28-32℃。优选值29,30,31。

本发明的一个方面：反应时间为22-26小时。优选值22,24,25。

本发明的一个方面：将环氧化物溶于1.0体积异丙醇中，冷却溶液至10℃，缓慢加入4.4摩尔当量的异丙胺，在30℃保持反应24小时。

本发明的一个方面：减压蒸馏的条件低于55℃。

本发明的一个方面：减压蒸馏的条件不小于700mmHg。

本发明的一个方面：减压蒸馏为多次，分别为首次，中间次及尾次，中间次蒸馏时添加异丙醇搅拌均匀后进行。

本发明的一个方面：反应结束后，低于55℃，不小于700mmHg条件下减压蒸馏除去异丙醇与异丙胺的混合物；

然后冷却反应物至40℃，投入0.25体积异丙醇搅拌30分钟使混匀，加热至温度低于55℃，不小于700mmHg条件下减压蒸馏除去异丙醇与异丙胺的混合物，重复操作4次；

最后在温度低于55℃时减压蒸馏反应物约8小时，然后冷却反应物至35℃。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：本发明方法减少了美托洛尔中残留异丙胺，使用本发明合成的美托洛尔生产的琥珀酸美托洛尔溶液澄清，符合欧洲药典/英国药典和美国药典的标准，产品质量高。减少了后处理步骤，避免使用萃取溶剂，不仅节约了生产成本而且有利于商业生产。

具体实施方式

试验一：将环氧化物溶于异丙醇(1.0体积)中，冷却溶液至10℃，缓慢加入1.0摩尔当量的异丙胺，在30℃保持反应24小时。TLC结果不符合规定。

试验二：将环氧化物溶于异丙醇(1.0体积)中，冷却溶液至10℃，缓慢加入2.0摩尔当量的异丙胺，在30℃保持反应24小时。TLC结果不符合规定。

试验三：将环氧化物溶于异丙醇(1.0体积)中，冷却溶液至10℃，缓慢加入3.0摩尔当量的异丙胺，在30℃保持反应24小时。TLC结果不符合规定。

试验四：将环氧化物溶于异丙醇(1.0体积)中，冷却溶液至10℃，缓慢加入4.4摩尔当量的异丙胺，在30℃保持反应24小时。TLC结果符合规定，收率较好。