[发明专利]3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物通过Michael加成‑消除反应合成。本发明的3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物对脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有明显的抑制作用，尤其对脑胶质瘤细胞C6和乳腺癌细胞MCF‑7有很强的抑制活性，IC₅₀值分别可达15.4±1.1μM和11.8±8.1μM。本发明的3‑卤‑4‑联苯胺基‑2(5H)‑呋喃酮类化合物可用于制备有效的抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及含2(5H)-呋喃酮结构单元抗肿瘤活性化合物制备技术领域，具体涉及3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物，一直是药物化学家们的努力目标。许多含有的2(5H)-呋喃酮结构单元的天然产物具有抗肿瘤、抗菌等生物活性。因此，基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体，利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物，也受到人们的重视。

同时，许多联苯类化合物具有抗菌、抗癌等生物活性，使联苯结构单元在药物分子的设计与合成中最近也越来越受到重视。但是，目前仅有极少的文献报道将2(5H)-呋喃酮结构与联苯结构同时构建于潜在生物活性分子中的研究(Guerrero,M.D.；Aquino,M.；Bruno,I.；Terencio,M.C.；Paya,M.；Riccio,R.；Gomez-Paloma,L.J.Med.Chem.2007,50,2176)(关丽涛,莫广珍,吴彦城,梁欣榆,罗俏芳,汪朝阳,有机化学,2015,35,1081；叶斌,莫广珍,关丽涛,吴彦城,陈任宏,汪朝阳,有机化学,2015,35,2420))。

鉴于此，本发明以3,4-二卤-5-取代-2(5H)-呋喃酮、4-氨基联苯(或联苯胺)等为原料，通过简单易行的Michael加成-消除反应，首次合成了系列具有一定抗肿瘤活性的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，这类新化合物的抗肿瘤活性未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一类3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物，具有如下化学结构式：

式Ⅰ中，X为卤素Br或Cl；R¹为C₁-C₃烷基或乙酰基；R²为H或NH₂。

进一步地，所述3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物通过Michael加成-消除反应合成，反应式如下：

进一步地，所述反应的温度为65～85℃，反应时间为24～48小时。

所述的3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物应用于制备抗肿瘤药物。

进一步地，所述肿瘤包括脑胶质瘤、食管癌、乳腺癌、肝癌或鼻咽癌。

进一步地，所述抗肿瘤药物由所述3-卤-4-联苯胺基-2(5H)-呋喃酮类化合物以及药学上可接受的辅助剂组成。

进一步地，所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。

进一步地，所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：