[发明专利]卡博替尼苹果酸盐的晶型II

说明书

本发明提供了本发明卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰。本发明所得的新晶型稳定性良好，且晶型不易发生变化，能够满足生产运输储存的药用要求，具有较好的溶解性能。因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用，更好地满足了广大患者的临床需求。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言涉及卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐的晶体及其制备方法。

背景技术

卡博替尼(Cabozantinib)，化学名为N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，结构如下式(I)所示。

埃克塞里艾克西斯公司的中国专利申请CN102388024A公开了卡博替尼的1:1苹果酸盐及其N-1、N-2型结晶。2012年，美国FDA批准该公司的卡博替尼苹果酸盐(1:1)上市，商品名为COMETRIQ。

发明专利申请CN 104109124 A公开了卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体，该晶体粉末X-射线衍射图谱中，使用Cu-Kα辐射，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、21.97、24.56度处有衍射峰。

发明专利申请CN 104109128 A公开了卡博替尼·n苹果酸盐，n选自0.4-0.6，优选0.5。同时公布了其制备方法：(a)将卡博替尼加至有机溶剂中，(b)向步骤a的混合物中加入相当于卡博替尼摩尔量n倍的苹果酸，(c)析出卡博替尼·n苹果酸盐，其中，n选自0.4-0.6。有机溶剂选自直链或支链C₁-C₅醇、脂肪族酮、环醚、酯或它们的混合物，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、2-丁酮。

一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性、引湿性、生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，卡博替尼多晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。

本发明的目的可以通过如下方法实现：

一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰。

进一步地，一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、18.564±0.2度、20.237±0.2度、21.818±0.2度、22.331±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、25.867±0.2度、27.235±0.2度、28.353±0.2、31.254±0.2度处的衍射峰。

在一种方案中，一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II具有说明书附图1所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)如下表：