[发明专利]一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其盐的药物组合物及其制备方法。具体而言，本发明公开的药物组合物中含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种不含金属元素的赋形剂。该组合物具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种不含金属元素崩解剂的药物组合物，该组合物具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度。

背景技术

血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，是一种332‐氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用(Kuteret al.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91：11104‐11108(1994)；Barley et al.，Cell 77：1117‐1124(1994)；Kaushansky et al.，Nature369：568‐571(1994)；Wendling et al.，Nature369：571‐574(1994)；and Sauvageet al.，Nature 369：533‐538(1994))。

血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于治疗多种血液疾病。

CN101679286A公开了(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸(以下称为化合物A)，具体结构如下，是一种血小板生成素(TPO)受体激动剂，能增加血小板产生，用于治疗多种血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病。同时也可以用于治疗血小板减少症，尤其是在治疗癌症和淋巴瘤而进行化疗、放疗和骨髓移植过程中导致血小板减少的情况。CN1021592175A公开了(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸其可药用盐。

但是(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐对湿、热不稳定，尤其对热稳定性差，易于降解。同时在制成制剂过程中，由于多种辅料的存在，也会加速化合物A降解，尤其当使用含金属元素赋形剂时，降解趋势更为明显，影响产品质量；而且与常规药物辅料形成的组合物易于吸湿，影响其溶出度，降低在体内生物利用度。因此，提供具有良好的稳定性、溶出度和生物利用度的(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸制剂对于本领域技术人员是一种挑战。

发明内容

本发明提供了一种药物组合物，含有(Z)‐5‐(2‐羟基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氢萘‐2‐基)‐1H‐吡唑‐4(5H)‐亚基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可药用盐和至少一种不含金属元素的崩解剂。

本发明所述金属元素可以为碱金属或碱土金属元素或铝，金属元素崩解剂可为羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、柠檬酸钙、交联羧甲纤维素钠、合成硅酸铝或者磷酸二氢钙，即本发明药物组合物中崩解剂优选不是这些含金属元素的崩解剂。