[发明专利]2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途

说明书

本发明属药物化学领域，涉及式I结构所示的2‑苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途，其中所述R,X,Y,Z与发明内容中的详细描述一致。该类化合物能抑制鞘磷脂合酶活性，可用于制备鞘磷脂合酶小分子抑制剂。本发明提了包括如式I结构所示的化合物或以其为有效活性成分的药物组合物及其在制备预防和治疗由于鞘磷脂水平异常增加所引起疾病的药物中的应用；所述由于鞘磷脂水平异常增加所引起的疾病包括动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和Ⅱ型糖尿病等代谢综合症。（I）。

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途，具体涉及2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其在制备鞘磷脂合酶抑制剂中的用途。

背景技术

据资料显示，在我国，随着经济社会的发展和人口的老龄化，心脑血管病发病率与死亡率近年显著增加至除肿瘤外总死因的第2位，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。据预测，2010 ~ 2030 年中国心血管病患者将增加 2130 万，心血管病死亡人数将增加770 万。研究显示，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是导致心脑血管等疾病的主要原因，因此，预防AS是预防心脑血管疾病的关键环节，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。

研究报道公开了动脉粥样硬化的主要病理表现为受累动脉内膜的脂质沉积、单核和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的增殖、迁移，泡沫细胞和纤维斑块形成，进而引起血管壁硬化，管腔狭窄和血栓形成。虽然其分子病理尚未完全阐明，但业内公认在已知的诸多因素中，血脂异常是动脉粥样硬化形成的最重要的诱导因素，脂质成分的异常表达与粥样斑块和硬化斑块的形成密切相关。通常，血脂异常是指脂肪代谢或转运异常导致血浆中脂质高于正常，血液粘稠度增高，其主要表现为低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein, VLDL)水平升高以及高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)水平下降，因此，降低LDL和(或)升高HDL可以起到调节血脂的作用，并且调血脂药亦成为临床上用于抗动脉粥样硬化的主要药物。目前临床常用的调血脂药主要有他汀类、贝特类、胆酸结合树脂类、烟酸等。

随着研究的深入，有研究提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标如：鞘磷脂合酶抑制剂、PPAR激动剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、输注载脂蛋白、肝脏X受体激活剂和磷脂转移蛋白(PLTP)抑制剂等；尤其是鞘磷脂(sphingomyelin, SM)及其代谢酶在引起脂蛋白改变的同时介导一系列细胞过程，表明其在动脉粥样硬化发生发展进程中扮演着重要的角色。