[发明专利]一种合成4‑氟‑苯甲酰甲酸哌啶胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成及药物合成技术领域，尤其涉及一种合成4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺的方法。

背景技术

4-氟-苯甲酰甲酸甲酯及4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺及其衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛的应用价值。目前这两种化合物的合成方法较为繁琐，原料较贵且不易操作(以往报导的合成方法需采用格式反应等)收率较低等缺点。目前没有更好的合成方法，因此需要开发一个原料廉价易得，工艺操作方便，反应收率较高且适合放大生产的合成方法。

发明内容

本发明为解决公知技术中存在的技术问题而提供一种原料廉价易得、工艺操作方便、反应收率较高且适合放大生产的合成4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺的方法。

本发明为解决公知技术中存在的技术问题所采取的技术方案是：一种合成4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺的方法，该合成方法是按以下步骤进行的，

步骤(一)，以氟苯和草酰氯单甲酯为原料，通过付克酰基化反应得到4-氟-苯甲酰甲酸甲酯，其反应方程式为：

步骤(二)，4-氟-苯甲酰甲酸甲酯与哌啶进行胺酯交换反应得到4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺，其反应方程式为：

本发明的优点和积极效果是：该方法原料廉价易得，操作简单易控，总收率高达75％以上，且合成工艺易于放大生产。

优选地：所述步骤(一)的具体合成方法为，将无水二氯甲烷、无水三氯化铝依次加入反应釜中，降温到-10℃～0℃后，将草酰氯单甲酯滴入反应体系中，控制反应温度低于20℃，搅拌反应15～30分钟，生成酰正离子化合物，然后再向反应液中滴加氟苯，并控制温度低于10℃，继续搅拌反应1～3小时，直到TLC监测反应完全后，将反应液倒入冰水中淬灭，通过萃取分液、干燥，浓缩得到4-氟-苯甲酰甲酸甲酯。

优选地：所述步骤(二)的具体合成方法是，将哌啶滴入甲醇中，然后降温到-10℃～0℃，将4-氟-苯甲酰甲酸甲酯的二氯甲烷溶液滴入反应体系中，控制温度在0～5℃之间，搅拌反应1-3小时，TCL显示原料反应完毕，将反应体系降温到-15～-5℃，向反应体系中加入冷水及浓盐酸调节反应体系PH值为1～2，洗去多余的哌啶，分出有机相，有机相用30％的盐酸洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到4-氟-苯甲酰甲酸哌啶胺。

附图说明

图1为化合物2的核磁谱图

图2为化合物3的核磁谱图

具体实施方式

为能进一步了解本发明的发明内容、特点及功效，兹例举以下实施例详细说明如下：

本发明反应方程式如下：

实施例1：实验室合成

实施例1操作：

第一步：4-氟苯甲酰甲酸甲酯的合成

操作步骤：室温下向5L反应釜中加入无水二氯甲烷3L，无水AlCl3(580g,4.2mol)，降温到0℃，将化合物2(500g,4.0mol)0℃下滴入反应液中，约50min滴加完毕，反应温度最高为10℃，反应液变为棕黄色溶液，搅拌30分钟后，向反应液中滴加氟苯(337.5g,3.5mol),放热明显，控制温度低于10度，有HCl气体放出，反应液颜色变为深褐色，约0.5h滴加完毕，控制温度在10度以下，搅拌反应2hr。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应完毕。

后处理：将反应液分批倒入6L的冰水中淬灭(放热剧烈,大量HCl气体放出)，补加DCM(1L),分液，水相再萃取1次，合并有机相，有机相用水洗涤，碳酸钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，水泵拉干，得白色固体543g,收率：85％。

化合物2的H-NMR(见附图1)：δ:3.97(s,3H),7.20(t,2H),8.10(t,2H)。

第二步：4-氟苯甲酰甲酸哌啶胺的合成

操作步骤：将无水甲醇(750mL)加入5L反应瓶中，缓慢加入将哌啶(265g，3.1mol),放热最高35℃，将化合物3(375g，2.0mol)的500mL二氯甲烷溶液滴入反应瓶中，滴加过程放热，控制温度在0-5℃之间，约0.5h滴加完毕，然后保持反应在0-5度之间搅拌反应2h，TLC(PE:EA＝5:1)显示原料(Rf＝0.6)仍有部分剩余，产品(Rf＝0.3)生成，补加哌啶(265g，3.1mol)继续搅拌反应2h,TLC(PE:EA＝5:1)显示原料(Rf＝0.6)反应完毕。