[发明专利]他汀类与肾上腺皮质激素类药物在治疗慢性硬膜下血肿中的联合应用

说明书

本发明公开了一种他汀类药物与肾上腺皮质激素类药物联合用于制备治疗慢性硬膜下血肿药物中的用途。本发明的药物联用可以明显加快血肿吸收，极大地改善了单独口服他汀类药物的治疗效果，无其他副作用，并且本发明使用的肾上腺皮质激素类药物为大剂量激素治疗的1/10，大大降低了激素治疗所带来的相关并发症发病率，本发明药物联用的技术方案治疗效果好，具有广阔的应用前景和临床意义。

技术领域

本发明属于含有效成分的医用配置品领域，具体涉及一种他汀类药物与地塞米松及其结构类似物在治疗慢性硬膜下血肿中的联合应用。

背景技术

人们对慢性硬膜下血肿(CSDH)的探索、研究持续了一个多世纪，最早可以追溯到150多年前。有文献记录的，首先提出慢性硬膜下血肿形成机制学方面研究的为Virchow，其于1857年首先描述该疾病并提出硬脑膜内层炎性出血是CSDH病因的假说，即：Pachymeningitis Theory。而后，通过病理学检测及电镜观察等系列研究发现，慢性硬膜下血肿包膜内含有大量异常窦状腔隙血管，由此，硬膜下血肿“新生包膜反复渗血的理论”逐渐得到学界的重视。

近年来关于慢性硬膜下血肿的基础研究认为，该疾病为炎症血管生成性疾病，并且这种观点已越来越被大家接受。血肿液中炎性细胞因子IL-6、IL-8、IL-10较外周血显著升高，且复发患者血肿液中IL-6、VEGF较非复发者显著升高，血肿腔外膜VEGF表达也显著升高,这些细胞因子水平与血肿复发关系密切。同时研究人员发现血肿液中血管生成相关因子PIGF、VEGF、bFGF、MMP-2、MMP-9显著升高，且血肿外膜促血管生成的Ang-1、Ang-2 mRNA升高，其比例下降，提示新血管生成增多。在炎性因子以及血管生成因子的共同作用可能是CSDH形成的关键因素。

手术治疗是目前慢性硬膜下血肿公认疗效显著的治疗方式，尤其是在治疗血肿量大、临床症状明显、中线移位大于5mm这类患者中，通过手术可以迅速解除颅高压及脑疝情况。除手术治疗外，关于慢性硬膜下血肿保守治疗方式主要包括：单纯静卧监护；甘露醇脱水降颅压；抗癫痫治疗；糖皮质激素治疗；血管紧张素转化酶抑制剂；甚至放射治疗等。

近年来大量文献报道了较大规模的激素治疗慢性硬膜下血肿的研究，如2005年，Sun报道：26例有并发症不能耐受手术的老人经过21天地塞米松（4mg/ 6小时）治疗后，23例（84%）预后较好。而且，术后2周连续服用地塞米松（dexamethasone,DXM）显著减少了复发率。同样地， Dran和Berghause独立开展的回顾性研究证实术后服用地塞米松组比不服用组死亡风险下降了3倍，而围手术期服用地塞米松可以降低术后复发率。而Delgado-López等用地塞米松前瞻性研究也证实激素治疗慢性硬膜下血肿有效。2014年，一项中国奥地利合作多中心的随机双盲对照试验（DRESH试验）计划纳入820例病人，该研究最终结果将进一步明确围手术期应用地塞米松能否减少CSDH术后复发率的问题。加拿大一项实验组和对照组各10例的随机双盲安慰剂对照试验（注册号：NCT02362321）已完成，结果地塞米松组1人转手术而安慰剂组3人转手术。但是，上述实验中涉及的激素用量较大，而大剂量地塞米松容易导致肥胖、胃肠道损害和其他类固醇相关并发症，因此该激素疗法并未得到推广，大部分应用亦限于手术治疗后的辅助用药。

专利号为：201210014181.4，发明名称为：他汀类药物在制备治疗慢性硬膜下血肿药物的用途的中国发明专利公开了他汀类药物可以明显促进慢性硬膜下血肿吸收，使部分患者通过药物保守治疗，即可达到血肿吸收的目的，避免了手术治疗。但是，该疗法起效较慢，患者接受治疗后到血肿吸收，多达6个月，少则1个月以上，给部分患者带来困惑。

发明内容

本发明的目的在于解决目前临床使用汀类药物治疗慢性硬膜下血肿周期长，以及克服本领域技术人员对激素使用量存在的技术偏见，且大剂量激素的使用给患者带来大量并发症等问题。