[发明专利]一种鬼臼毒素4-OH衍生物的制备方法

说明书

一种鬼臼毒素4‑OH衍生物的制备方法，将化合物2和化合物3进行糖苷化反应，即可制得鬼臼毒素4‑OH衍生物1；其中，R₁为本领域常用的羟基保护基，所述的保护基为苄基，叔丁基二甲基硅基,甲基的一种；NuH为具有亲核性的羟基，氨基，烷基，烯基或炔基中的一种，可适用于鬼臼毒素4‑OH衍生物的制备，且反应条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度均较高。

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其涉及一种鬼臼毒素4-OH衍生物的制备方法。

背景技术

木质素类广泛存在于植物王国之中，作为二级代谢产物来源于苯丙素的氧化二聚，按照传统的分类方法木质素类化合物可以分成两大类，一类是经典木质素类即分子内含有β-β’(8-8’)连接的木质素类化合物，另一类是新型木质素类即结构中不含β-β’连接的苯丙素的二聚体，其中经典类木质素可以进一步细分为芳基四氢萘类(aryltetralinlignin)、二苄基丁烷类(dibenzylbutane lignan)、芳基萘类(arylnaphthalene lignan)及二苯并环辛二烯类(dibenzocyclooctadiene lignan)，生物活性测试显示木质素类化合物具有非常好的药用活性，主要包括抗肿瘤、抗感染、免疫抑制、心脑血管保护、抗氧化及抗病毒等，最为著名的木质素类化合物当属鬼臼毒素，早期临床试验发现鬼臼毒素确实对肿瘤的治疗非常高效，但遗憾的是其毒副作用太大，从而限制了其作为抗肿瘤药物使用，而鬼臼毒素4-OH进行衍生化后不仅提高了所需活性，而且毒副作用也大大降低。例如依托泊苷，替尼泊苷，NK-611等，[Botta,B.；Delle Monache,G.；Misiti,D.；Vitali,A.；Zappia,G.Curr.Med.Chem.2001,8,1363]。

其中鬼臼毒素4-OH(1-O-[2-脱氧-2-(二甲氨基)-4:6-O-亚乙基-D-吡喃葡萄糖基]-4'-去甲基-L-表鬼臼毒素)是一种活性非常好的抗肿瘤药物，已经处于临床二期，具有非常好的药用前景[Invest New Drugs,1998,16,319]，然而鬼臼毒素4-OH的衍生化是化学领域的难点，主要是由于该羟基处于富电子苯环的苄位，非常活泼，目前只有少数几位化学家完成了鬼臼毒素及其衍生物4-O-糖苷的合成[(a)Helv.Chim.Acta.1968,51,163,Helv.Chim.Acta.1968,51,1631.(b)Tetrahedron Lett.1991,32,1653(c)TetrahedronLett.1992,33,4831.(d)J.Org.Chem.1993,58,4175.(e)Eur.J.Med.Chem.2012,47,424.]，但这几种方法均具有产率低，构型不易控制，毒性较大等缺点，我们课题组在前期已经探索了利用鬼臼毒素4-OH与糖基炔酯给体制备糖基4-O-糖苷的方法[Org.Lett.2016,18,1294]，但是此方法只能用于合成4-O-糖苷类似物，而对于4-位N,C-等其他取代则无能为力，因此本发明主要提供一种鬼臼毒素及其类似物4-位炔酯给体与亲核试剂进行反应制备4-O-糖苷以及NK-611的方法，该方法不仅能用于合成4-O-糖苷键，而对于其他4-OH被N,C-等取代的类似物也可以高效地合成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鬼臼毒素4-OH衍生物的制备方法，解决了鬼臼毒素及其类似物4-OH被糖基、氨基、碳及烯烃等取代的化合物合成方法缺点大的问题。

所述鬼臼毒素4-OH全名为1-O-[2-脱氧-2-(二甲氨基)-4:6-O-亚乙基-D-吡喃葡萄糖基]-4'-去甲基-L-表鬼臼毒素。

本发明的制备方法可适用于鬼臼毒素4-OH衍生物的制备，且反应条件温和，绿色环保，产物的产率和纯度均较高。

本发明是这样实现的，它包含下列步骤：

将鬼臼毒素类糖基炔酯给体2和亲核试剂3进行糖苷化反应，即可制得鬼臼毒素4-OH衍生物1；