[发明专利]一种含伊维菌素类药物的口服固体制剂

说明书

本发明提出将伊维菌素类药物与选择的非离子表面活性剂和其它助剂组合，制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂。本发明主要解决的技术问题是提高制剂中的伊维菌素类药物在水中的溶出度和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的溶出度，同时保护药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其次是克服制剂在保存期间活性成份的酸/碱催化降解问题和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明特别优选聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物与苯甲酸苄酯或氮酮或辛/癸酸三甘油酯或十四烷酸异丙酯组合，来制备更耐酸/碱催化降解作用的含伊维菌素类药物的口服固体制剂。

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种伊维菌素类药物口服固体制剂的制备技术，用本技术制备的制剂具有溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。

背景技术

伊维菌素类药物是一种高效广谱抗寄生虫药物，它对寄生在动物体内的线虫和外寄生虫具有很强的驱杀作用，它们被广泛的用于动物寄生虫病防治。已市售的兽用产品有注射液、口服液、浇泼剂、膏剂、颗粒剂、缓释弹丸剂、片剂、粉剂、预混剂等。其中预混剂主要被用于猪和马的寄生虫病防治。在国内现阶段市售产品有进口的0.6％伊维菌素预混剂(如害获灭)、国产的伊维菌素/阿苯哒唑复方预混剂和粉剂、国产的氧阿苯达唑/伊维菌素复方预混剂，还没有国产的粉剂或预混剂的单方制剂市售。

药物的难溶性和对酸的敏感性都是影响口服型药物生物利用度的重要因素。试验和资料显示：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是需要考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性很低的单糖伊维菌素B₁a(MS H₂B₁a)和H₂B₁a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以降低酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可为这类药物的口服制剂能被更多的吸收提供可能性。我们对国内市售产品进行了检测，结果显示，进口的0.6％伊维菌素预混剂(害获灭)具有药物溶出度高和可耐受酸催化水解的性能(见表2)。而几乎所有国产复方粉剂和预混剂中伊维菌素的溶出度为零。临床应用显示，就驱杀猪疥螨和猪吸血虱的效果而言，进口产品疗效确切，波动性小。据相关研究显示，猪口服伊维菌素制剂，生物利用度仅为41％左右。我们认为，制剂中伊维菌素在水中的溶出度和耐受酸催化水解作用的强弱是影响伊维菌素口服生物利用度的重要因素。因此，将产品的溶出度和酸催化水解率作为衡量这类药品品质的质量指标是有实际意义的，这可从另一侧面更进一步的监控和反映出产品的品质，即可使这类药品质量的控制能更科学、准确和全面。