[发明专利]一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法

说明书

本发明涉及一种抗过敏药物卡比沙明不对称的合成方法，具体是将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮氧化得到(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物；用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物还原得到(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇与2‑氯‑N,N‑二甲基乙胺进行醚化反应，得到产品，总产率为74.6％。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成新方法。

背景技术

卡比沙明(式(I))，又名氯苯吡醇胺，化学名为2-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-N,N-二甲基乙胺。为乙醇胺类H1受体拮抗剂，抗组胺类药物，具有温和镇静作用。2013年4月，美国FDA批准了马来酸卡比沙明缓释剂用于儿童季节性和常年性过敏性鼻炎的治疗。研究表明，S构型的卡比沙明活性远远优于其外消旋体。

S构型卡比沙明主要是通过外消旋体的拆分，拆分造成另一种对映异构体的浪费。卡比沙明不对称合成的关键在于手性中间体(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的制备。目前文献报道的方法主要有两种：一是在零下78度，通过(S)-2-丁基-CBS-恶唑硼烷催化N-烯丙基(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮不对硼氢化反应制备(Tetrahedron Lett.,1996,37,5675-5678)，总收率27％。二是在铑和卡宾催化作用下，2-吡啶甲醛与4-氯苯硼酸通过不对称加成反应制备(CN104774174A)。已报道的方法所使用的催化剂价格昂贵，不容易得到，限制了其工业化应用。因此，开发抗过敏药物卡比沙明不对称合成的新方法具有很高的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明旨在提供一种抗过敏药物卡比沙明不对称合成的新方法，其工艺路线如下：

具体步骤包括：

步骤(1)氧化，将(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮氧化制备(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物；

步骤(2)不对称转移氢化，用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲酮-N-氧化物制备(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物；

步骤(3)还原，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇-N-氧化物还原得到(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇；

步骤(4)醚化，将(S)-(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇与2-氯-N,N-二甲基乙胺进行醚化反应，制备(S)-卡比沙明。

优选的，步骤(1)所用氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水与冰醋酸。

步骤(2)所用手催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，

所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；

Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；