[发明专利]一种温度和氧化双响应的共聚物载药胶束体系及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子药物载体技术领域，尤其涉及一种温度和氧化双响应的聚合物胶束及其制备方法。

背景技术

肿瘤己经成为威胁人类健康的最严重疾病之一。临床上常用的癌症治疗手段有化学治疗、放射治疗和手术治疗等，其中，化学治疗是最常用和重要的治疗途径。但临床上所用的抗肿瘤药物在应用中有诸多的缺陷，如：水溶性剂稳定性差、药物毒副作用大，在治疗疾病的同时也杀死了人体的正常细胞。而药物传递系统和控制释放恰恰能够解决这些问题。药物控制释放是指将药物和适当载体按照一定的比例和形式制成制剂，在进入人体后控制药物在人体内部的作用部位、作用时间以及吸收和代谢的过程。和传统的直接用药方式相比较，药物控制释放的优点有：(1)可实现药物的主动或被动靶向传递，将药物直接作用与病变部位，降低了药物对正常人体细胞和组织的毒副作用；(2)可以对药物在人体内作用时间加以调节，适当延长药物作用的时间，尤其对需要长期用药的病人，可以减少频繁用药的痛苦；(3)由于药物载体的靶向作用，提高了药物的利用率，尤其对于比较昂贵的药物如抗肿瘤药物，具有很重要的意义。

常用的药物载体有无机材料纳米粒子、聚合物胶束、树枝状聚合物、脂质体以及聚合物纳米水凝胶等，其中，能对肿瘤组织微环境做出响应的环境敏感型的聚合物胶束具有良好的应用前景。环境敏感型聚合物胶束能够有效的将药物带到病灶部位，在肿瘤组织特殊环境的剌激下，迅速的释放药物，以减少药物对正常组织的毒副作用，更好地发挥药效。

对于温度敏感的聚合物体系，通过选择具有最低临界溶解温度(LCST)或最高溶解温度 (UCST)的聚合物来实现。典型的LCST和UCST值可在20～40℃之间调控。所谓LCST，是指低于临界温度时聚合物可以溶解在溶剂中，而高于临界温度时聚合物不溶解发生聚集。研究得最多的聚合物是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)在水中的LCST是32℃，这个临界温度不受聚合物浓度和分子量的影响。上述载体胶束的临界温度略低于人体温度，难以直接应用，但通过在主链上复合较亲水的单体，如二甲基丙烯酰胺(N, N'-dimethylacrylamide)^[1]，羟甲基丙烯酰胺(N-hydroxymethyl aerylamide)^[2]，丙烯酰胺 (Acrylamide)^[3]，可进一步提高LCST。卓仁禧等合成的N-异丙基丙烯酰胺和羟甲基丙烯酰胺共聚物可以把LCST提高到42℃^[4]。

相比单一响应性的聚合物载体胶束，多重响应性纳米的载药胶束一方面可能会有更好的药物缓释和控释作用另一方面会提高载药效率。为了更好的控制药物释放和提高抗癌活性，本专利将多重响应整合于同一个药物传递系统，制备更加复杂精密的多重环境响应型聚合物载药胶束用于抗肿瘤药物递送。值得注意的是，同时具有温度和氧化响应性的聚合物载药胶束具有广阔的前景。

参考文献

1.Nakayama M,et al.Molecular design of biodegradable polymeric micelles for temperature-responsive drug release[J].J Control Release,2006,115(1):46

2.Wei H,Wu D Q,Li Q,et al.Preparation of shell crosslinked Thermo-responsive micelles as well as hollow spheres based on P(NIPAAm-co-HMAAm-co-MPMA)-b-PCL[J].J Phys Chem C,2008, 112(39):15329

3.Le Garrec D,et al Optimizing pH-responsive polymeric micelles for drug delivery in a cancer photodynamic therapy model[J].J Drug Targeting,2002,10(5):429

4.Cheng C,Wei H,Shi BX,et al.Biotinylated thermoresponsive micelle self-assembled from double-hydrophilic block copolymer for drug delivery and tumor target[J],Biomaterials,2008， 29(4):497