[发明专利]一种二氢异喹啉类化合物

说明书

本发明涉及一种二氢异喹啉类化合物，其为如下通式1的化合物：其中，R¹；R²；Ar；R³；R⁴；R⁵具体请见本发明的权利要求书以及说明书。本发明提供的化合物可以用于治疗和预防乙肝病毒感染。

技术领域

本发明属于化合物领域，具体涉及一种二氢异喹啉类化合物，具体涉及二氢异喹啉类化合物及含有二氢异喹啉类化合物的混合物或者组合物，尤其是作为一种用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的二氢异喹啉类化合物及含有二氢异喹啉类化合物的混合物或者组合物。

背景技术

据统计，全球约有大约三分之一的人群受到过乙肝感染，其中3.5到5亿人为慢性乙肝病毒(HBV)携带者。乙肝病毒感染不仅会引起急性肝炎，还可能导致慢性肝炎，诱发肝硬化并最终导致肝癌。HBV可通过多种途径感染人体，引起肝病的传播。每年，因乙肝急性或慢性感染导致的死亡人数约为80万。乙肝病毒感染已经成为影响人类健康的重大疾病之一。虽然安全、有效的HBV疫苗已问世，广泛的新生儿疫苗接种也带来感染率的大幅下降，甚至肝癌发生率的下降。然而由于部分地区疫苗覆盖率不够，受经济条件制约等因素，很多感染的患者不能得到及时诊断和治疗，全球HBV疾病负担仍然沉重。近年来，随着对乙肝感染抑制的深入研究，以及新的诊断和治疗的应用，乙肝治疗和预防取得了很大的进展。但是，彻底的治愈乙肝感染还没有实现，巨大的医疗需求依然存在。

乙肝病毒为一个含有部分单链区的环状双链DNA病毒，其基因组长约3.2kb，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。HBV全基因核甘酸序列异源性约8％，以S基因区核甘酸序列异源性4.2％为标准，HBV基因型可分为A-H 8种。HBV基因型的分布具有人种和地域差异。分布在亚洲的主要是B和C基因型，A和D基因型常分部于非洲、欧洲和印度半岛，E型分部于西非，F型分布于中美洲和南美洲，G基因型常分布于法国、德国和北美。乙肝病毒的基因组包含四个开放阅读框，编码核心蛋白、聚合酶、膜蛋白和X蛋白。乙肝病毒的感染依赖于肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)受体，在乙肝病毒感染肝细胞之后，部分双链的病毒DNA被转运到细胞核并且形成共价闭合环状DNA(covalently closedcircular DNA，cccDNA)，cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA(pgRNA)和亚基因组RNA的转录模板。核心蛋白将pgRNA和聚合酶包含在一起进行复制(Lamontagne RJ，et al.Hepatoma Res2016；2：163-86.)。

乙肝病毒具有7nm的含磷脂外膜蛋白层，称为乙肝表面抗原(HBsAg)。膜蛋白分为大、中、小三种类型(large、middle、small HBsAg)，它们由HBV的S基因编码，但转录起始位点不同。其中S区域的C端为相同区域。膜蛋白在N端信号序列的指导下整合进入内质网膜。一方面，膜蛋白会成为成熟乙肝病毒颗粒的重要结构蛋白；另一方面，膜蛋白会形成球状或丝状亚病毒颗粒(subviral particles，SVPs)。在病人血清中，亚病毒颗粒的含量通常为成熟病毒颗粒的1000倍以上。血清学检测中，乙肝表面抗原阳性超过6个月为HBV慢性感染标志。虽然亚病毒颗粒不具有感染性，但是其对宿主的免疫应答有着重要影响。乙肝表面抗原可以抑制先天免疫系统中单核细胞的活化(Vanlandschoot P et al，J GenVirol.2002Jun；83(Pt 6)：1281-9)，破坏树突状细胞的功能(Marjoleine L et al，Immunology.2009Feb；126(2)：280-289.)以及破坏自然杀伤细胞的功能(Yang Y etal，IntImmunopharmacol.2016Sep；38：291-7)。持续性乙肝表面抗原以及其它病毒抗原的暴露也导致了HBV特异性T细胞的功能缺失，从而引起宿主对乙肝病毒的免疫耐受(Carolina B etal，J Virol.2007Apr；81(8)：4215-4225)。乙肝病人的表面抗原清除是临床诊断和治疗的重要生物标记。乙肝表面抗原的血清学清除被认为是临床上的乙肝治愈。