[发明专利]一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物具有较好的水溶性和较高的稳定性，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法。

背景技术

对甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib)，化学名称为：N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-[2-(N-甲基氨甲酰基)-4-吡啶基氧基]苯基]脲对甲苯磺酸盐，具有式1所示的化学结构，是由德国拜耳公司和Onxy公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。2006年在中国上市，2008年中国批准其用于晚期肝癌的治疗。

2005年12月索拉非尼以其甲苯磺酸盐的形式被美国FDA批准上市，用于先前使用α-干扰素或IL-2没有应答或者不适于这些疗法的晚期肾细胞癌(RCC)患者，商品名为Nexavar；2006年被批准进入中国市场；2006年7月，索拉非尼获得欧盟的上市批准；2007年被欧盟批准用于肝细胞癌的治疗。

甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之间的固体。热稳定性良好，不吸水。甲苯磺酸索拉非尼在N，N-二甲基甲酰胺中易溶解，在甲醇中微溶，在乙腈、无水乙醇中极微溶解，在水、二氯甲烷中几乎不溶，溶于聚乙二醇400。拜尔公司公开了甲苯磺酸索拉非尼化合物专利(CN00802685.8)，然后又公开了甲苯磺酸索拉非尼多晶型物I、多晶型物II、多晶型物III、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物等5种晶型(CN200580040775.0)，限定了多晶型物I的X射线衍射2θ的值(55个)，同时也公开了由多晶型物II制备多晶型物I、多晶型物III、甲醇溶剂化物和乙醇溶剂化物的方法。

随后浙江华海药业股份有限公司公开了多晶型A(CN201210190995.3)和索拉非尼游离碱多晶型I(201210249228.5)，齐鲁制药有限公司公开了索拉非尼晶型A(CN201210349476.7)，上海创诺制药有限公司公开了索拉非尼对甲苯磺酸盐N-甲基吡咯烷酮溶剂化物的多晶型物(NMP-1，NMP-2，NMP-3)。上海北卡医药技术有限公司对甲苯磺酸索拉非尼一水合物的多晶型(CN201511018488.1)。

一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。当化合物存在多晶型时，由于特定多晶型物具有特异性的热力学性质和稳定性，因此在制备的过程中，了解在各个剂型中应用的化合物的晶型是重要的，以保证生产过程应用相同形态的药物活性化合物。因此，保持药物活性化合物是单一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。

甲苯磺酸索拉非尼在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，甲苯磺酸索拉非尼多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，制备甲苯磺酸索拉非尼的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。采用本发明的方法制备的甲苯磺酸索拉非尼无水晶型在晶型转化稳定性，物理稳定性和化学稳定性方面有助于提高其生物利用度，降低不良反应，增加临床疗效。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种甲苯磺酸索拉非尼晶型化合物及其制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：