[发明专利]胃泌酸调节素类似物

说明书

本发明公开了对GLP‑1受体和胰高血糖素受体具有双重激动效果的胃泌酸调节素类似物。该类似物可用于预防和/或治疗与GLP‑1受体活性低下相关的疾病，可用于治疗肥胖症及相关疾病，可用于糖代谢相关的疾病，可用于糖尿病的治疗，可用于预防或治疗高脂血症、脂肪肝病或动脉硬化。

技术领域

本发明涉及新型的胃泌酸调节素类似物，具体地说，本发明涉及对GLP-1受体和胰高血糖素受体具有双重激动效果的胃泌酸调节素类似物，同时包括该类似物作为活性成分的药物组合物。

背景技术

肥胖症是一组常见的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。正常男性成人脂肪组织重量占体重的15％～18％，女性占20％～25％。随年龄增长，体脂所占比例相应增加。关于肥胖的评估方法，包括人体测量学、双能X线吸收法、超声、CT、红外线感应法等多种。如无明显病因者称单纯性肥胖症，有明确病因者称为继发性肥胖症。

世界卫生组织(WHO)估测，世界上10亿以上人超重，并且其中至少3亿是临床上的肥胖。具体地，在欧洲每年250,000人并且在世界上每年250万以上人因超重而死亡。

胖症患者并发冠心病、高血压的几率明显高于非肥胖者，其发生率一般5～10倍于非肥胖者，尤其腰围粗(男性90cm，女性85cm)的中心型肥胖患者。肥胖患者肺活量降低且肺的顺应性下降，可导致多种肺功能异常，如肥胖性低通气综合征，临床以嗜睡、肥胖、肺泡性低通气为特征，常伴有阻塞性睡眠呼吸困难。严重者可致肺心综合征。进食过多的热量促进甘油三酯的合成和分解代谢，肥胖症的脂代谢表现得更加活跃，相对糖代谢受到抑制，这种代谢改变参与胰岛素抵抗的形成。肥胖症脂代谢活跃的同时多伴有代谢的紊乱，会出现高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症等。肥胖者脂肪细胞分泌多种脂肪因子和炎性因子，可能会加重肥胖者骨质疏松和骨折的发生。肥胖症还会引起内分泌系统的不良变化。

肥胖难以治疗，因为肥胖是涉及食欲调节和能量代谢的复杂病症。就肥胖治疗而言，应当结合肥胖患者的努力治疗与食欲调节和能量代谢有关的异常表现。临床中曾使用或正在使用的治疗肥胖症的药物包括，利莫那班(Rimonabant，Sanofi-Aventis)、西布曲明(Sibutramin，Abbott)、Contrave(Takeda)和奥利司他(Orlistat，Roche)等，但其具有严重副作用或极微弱抗肥胖效果的缺陷。例如，据报告，利莫那班(Sanofi-Aventis)显示中枢神经病症的副作用，西布曲明(Abbott)和Contrave(Takeda)显示心血管副作用，和奥利司他(Roche)显示服用1年仅减重4kg。目前还没有较为安全且有效的肥胖症治疗药物。

人体食欲和能量代谢调控主要由下丘脑、脑干孤束核、胰岛素、脂联素、瘦素等胰岛、脂肪代谢信号分子、胃促生长激素、高血糖素样肽、胃泌素调节激素等胃肠激素和迷走神经等来共同调节。下丘脑、延脑孤束核分泌的激素和神经递质及脂肪代谢信号分子都需要通过神经系统和血液循环系统来发挥作用，针对这些调节通路的减肥药物需要通过中枢神经来起作用，影响面大，副作用严重。只有胃肠激素多直接作用于胃肠道，调节食欲和能量代谢。因此，针对胃肠激素的减肥药物靶点局限，副作用小。

胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，OXM)是肠上皮L-细胞分泌的一种短肽激素。在人肠道末端有大量的OXM分布，在啮齿类动物胃肠道中，从十二指肠到回肠，OXM的浓度逐渐增高，盲肠之后逐渐减少。肠上皮分泌胃泌酸调节素受营养和能量代谢调节，进食后5-10分钟后OXM水平开始升高，30分钟后达到高峰。在体内有一定的昼夜规律，清晨分泌水平低，晚上分泌水平高。OXM是由37个氨基酸组成的肽类激素，是胰高血糖素基因转录后加工的产物，在其前体第33～69位氨基酸区包括了胰高血糖素的全部序列，并在C末端延伸出一个8肽(Lys-Arg-Asn-Lys-Asn-Asn-Ile-Ala)，因此又被成为“胰高血糖素-37”，其典型的氨基酸序列如下：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA。