[发明专利]苯并二氮杂萘类生物碱及其合成方法与应用

说明书

本发明公开了一种苯并二氮杂萘类生物碱化合物，及其药用盐，所述的化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：式(Ⅰ)中，R₁、R₂和R₃独立地为氢、C_1～4烷基或C_1～4烷酰基；R₄和R₅中一个为苯环或取代的苯环，另一个为氢、苯环或取代的苯环，取代的苯环上的取代基为羟基、氰基、氨基、卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、C_1～4烷胺基、C_1～4烷酰基或C_1～4烷氧酰基。还公开了该类化合物的合成方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的式(Ⅰ)所示的化合物对人肺癌干细胞PC9‑Nanog和人肺癌干细胞PC9‑Oct4显示出较强的抑制活性，抗肺癌活性显著，可用于制备抗肿瘤特别是抗肺癌药物。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种苯并二氮杂萘类生物碱化合物及其合成方法，以及在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

生物碱是存在于自然界(植物、动物)中的一类含氮的碱性有机化合物，大多数有复杂的环状结构，氮素多包含在环内，有显著的生物活性。

具有苯并二氮杂萘母核结构的分子是一类特殊的生物碱，其因为独特的结构骨架和生物活性而持续受到人们的关注。Aaptamine是该类生物碱中最为典型的一种(Nakamura,H.；Kobayashi,J.；Ohizumi,Y.；Hirata,Y.Isolation and structure ofaaptamine a novel heteroaromatic substance possessingα-blocking activity fromthe sea sponge Aaptosaaptos.Tetrahedron Lett.1982,23,5555-5558)。Aaptamine生物碱显示出抗氧化、酶抑制、抗病毒、抗炎、防污损、抗抑郁以及抗肿瘤等多种生物活性(Larghi,E.L.；Bohn,M.L.；Kaufman,T.S.,Aaptamine and related products.Theirisolation,chemical syntheses,and biological activity.Tetrahedron 2009,65(22),4257-4282.)，被认为是海洋创新药物研究的热点方向。

本发明人前期也对分别从疏海绵和西沙海绵中提取的Aaptamine生物碱类化合物进行了相关研究，公开了这类生物碱类化合物抗肿瘤活性，具体见中国专利CN201410180478.7，发明名称“从疏海绵中提取到的一种Aaptamine生物碱类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”，授权公告号为CN103936733B，以及中国发明专利CN201410181585.1，发明名称为“西沙海绵中一种aaptamine生物碱类化合物及其抗肿瘤用途”，授权公告号为CN103936734B。

发明内容

本发明以Aaptamine作为母核进行修饰研究，目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的苯并二氮杂萘类生物碱化合物，及其药用盐。

所述的化合物的结构如通式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中，R₁、R₂和R₃独立地为氢、C_1～4烷基或C_1～4烷酰基；