[发明专利]恩替卡韦中间体的晶型

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及恩替卡韦中间体，具体涉及恩替卡韦中间体ET-1的晶型。

背景技术

恩替卡韦(entecavir)是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力。2005年3月31日，百事美施贵宝公司宣布FDA已经批准了其开发的新药恩替卡韦用于治疗慢性乙肝，该药2005年4月8日在美国上市。

ET-1是合成恩替卡韦的关键中间体，其结构如下：

药物多晶型是药物研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物分子的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题，全面系统地进行晶型筛选，对晶型进行深入研究，从而找到最合适开发的晶型。

因此，需要对ET-1的晶型进行研究，以开发出最稳定的晶型，从而有利于恩替卡韦的工业化生产。

发明内容

本发明提供一种ET-1的新晶型，该晶型稳定性较好，有利于恩替卡韦的工业化生产。

本发明另一方面，提供了该晶型的制备方法。

本发明第三方法，提供了该晶型在制备恩替卡韦方面的应用。

其X-射线粉末衍射图中在2，±0.2具有如下特征吸收峰：31.63。

进一步说，其X-射线粉末衍射图中在2，±0.2具有如下特征吸收峰：：25.34、25.94、27.30、31.63。

其X-射线粉末衍射图具有以下特征：

表1：X-射线粉末衍射

其X-射线粉末衍射图如图1所示。

其差示扫描量热法测定该晶型，起始吸热温度约为137.5℃，吸热峰峰值约在139.5℃，如图2所示。

值得注意的是，对于以上所述晶型的X-射线粉末衍射峰，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的2，可能会略有变化，其数值可能相差大约1个单位，或者相差大约0.8个单位，或者相差大约0.5个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所给出的数值不能视为绝对的，均在本发明保护范围内。

对于以上所述晶型的DSC的值，在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，熔点可能会略有变化，其数值可能相差大约小于等于5℃，或者相差大约小于等于4℃，或者相差大约小于等于3℃，或者相差大约小于等于2℃，因此所给出的数值不能视为绝对的，均在本发明保护范围内。

本发明还提供了该晶型的制备方法：将ET-1粗品加入二氯甲烷，升温至回流，并保持至固体全溶，然后缓慢降温至30℃左右，缓慢滴加乙酸乙酯使固体大量析出，然后于1-2h内降温至5～10℃，保持析晶1-2h后过滤，将滤饼于40～45℃减压烘干得到白色固体。

还可利用本发明所提供的该晶型的ET-1，按照201010181289.3的方法制备恩替卡韦。

相关术语定义：

术语“晶型”是指因分子内或分子间键合方式不同，致使分子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。

本发明获得的晶型是基本上纯净的，术语“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含有一种或多种其他晶型，其晶型纯度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，还可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2，值均以度(°)为单位。

本发明所述的ET-1可以按照已公开的专利或者文献中报道的方法进行制备，如按照201010181289.3的方法进行制备。

本发明晶型在高温条件下，晶型没有变化，有关物质也没有明显增加，在长期试验中，晶型也没有变化，有关物质也没有明显增加。说明本发明晶型较为稳定，有利于恩替卡韦的工业化生产。

附图说明

图1：ET-1的X-射线粉末衍射图；

图2：ET-1的差示扫描量热(DSC)图。

具体实施例