[发明专利]一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用

说明书

本发明公开一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用，合成方法包括步骤：(1)以溴苯胺或其衍生物和(1‑苄基哌啶‑4‑基)甲胺或其衍生物为起始原料，经Suzuki偶联反应制备中间体II；(2)以中间体II和1,3‑二溴丙烷或其类似物为原料，经SN2反应制备带有烷基链的中间体III；(3)以带有烷基链的中间体III和咪唑或其衍生物为原料，经SN2反应制备目标产物多靶点Aβ寡聚化抑制剂。本发明合成方法路线简单可靠、收率高，更适合大规模制备。本发明将多靶点Aβ寡聚化抑制剂应用在Aβ寡聚化抑制剂抗AD药物、谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂类抗AD药物、乙酰胆碱酯酶抑制剂类抗AD药物的制备中，并可应用在Aβ寡聚化、谷氨酰胺酰基环化酶、乙酰胆碱酯酶的试剂盒中。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要症状包括进行性记忆和认知功能障碍等，具有不可逆转、高死亡率等特征。AD是老年痴呆的主要形式，AD患者超过老年痴呆患者总数的65％以上。随全球人口老龄化的发展，AD发病率及患者人数急速升高，然而，临床尚无特效治疗药物，AD已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大世界性健康问题，更是一项全球性经济、社会问题。人口基数大、老龄化迅速发展是我国的基本国情，AD防治形势异常严峻。

AD发病机制较为复杂，目前尚不十分明了。人们已从不同角度提出了众多假设，包括β-淀粉样蛋白(β-amyloid)级联学说、Tau蛋白缠结沉淀学说、氧化应激学说、生物金属离子稳态失衡学说、线粒体功能衰竭学说等。临床病理学研究已证实，AD病理学特征主要是脑部神经元外部的Aβ沉淀和神经元内部的过度磷酸化Tau蛋白缠结等。早年认为，Aβ聚集纤维化形成的老年斑沉淀有神经毒性，对AD发病具有重要的促进作用。但，最近研究发现，与Aβ沉淀相比，Aβ单体聚集初期形成的可溶性寡聚体(AβOligomers，AβOs)具有更强的神经毒性，其产生直接启动AD长期病理级联反应，并通过氧化应激、炎症、Tau蛋白过度磷酸化等多种途径导致神经细胞的死亡，最终出现痴呆等临床症状。AβOs的产生是AD发病早期的重要特征性病理变化，抑制AβOs生成有望成为创新抗AD药物研究的战略性新方向，而开发能够抑制Aβ寡聚化生成AβOs的Aβ寡聚化抑制剂即是其中的核心战略之一。

近些年来，众多学者针对如何抑制老年斑的形成开展了大量的研究工作，主要是希望能够发现可以阻止Aβ纤维化形成斑块沉淀的Aβ聚集抑制剂，已报道的化合物有NQTrp、QKLVFF、MTDLs、BMAOI-14等。该类物质对Aβ寡聚化的抑制作用并不理想，且存在水溶性差、跨膜性能差、活性有限、合成步骤繁琐等不足之处。针对Aβ寡聚化阶段的抑制剂研究相对较少，限制了Aβ寡聚化抑制剂类抗AD新药的开发。因此，以一定结构的活性分子为模板，对其特征功能单元进行设计和结构优化，有望发现高活性Aβ寡聚化抑制剂，对创新型抗AD先导药物研究具有重要科学意义和实用价值。

因此，现有技术还有待于改进和发展。

发明内容

鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法及应用，旨在解决现有的合成方法复杂繁琐、且合成的产物性能有待提高的问题。

本发明的技术方案如下：

一种多靶点Aβ寡聚化抑制剂的合成方法，其中，包括步骤：

(1)以溴苯胺或其衍生物和(1-苄基哌啶-4-基)甲胺或其衍生物为起始原料，经Suzuki偶联反应制备中间体II；

(2)以中间体II和1，3-二溴丙烷或其类似物为原料，经SN2反应制备带有烷基链的中间体III；

(3)以带有烷基链的中间体III和咪唑或其衍生物为原料，经SN2反应制备目标产物多靶点Aβ寡聚化抑制剂；

所述多靶点Aβ寡聚化抑制剂的结构通式如下：