[发明专利]一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途。本发明提供一种多臂星型嵌段聚合物，分子式如下：。本发明发明人以乙二醇和己内酯单体为制备原材料，通过开环反应合成具有亲水端PEG和疏水端PCL的两亲性嵌段多聚物，然后溶解两亲性嵌段多聚物于有机溶剂中，在水相PBS中透析，通过自组装形成内部为疏水核心、外表为亲水外壳的纳米胶束载体。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤已经成为威胁人类生命健康的主要杀手，在临床上，肿瘤的治疗方法主要以手术治疗、放射治疗、化学治疗为主；其中，化疗药物对癌症细胞产生杀伤的同时也可以对正常细胞产生毒副作用，而且由于大部分化疗药物的水溶性差以及多重耐药(MDR)的存在，导致化疗药物的生物利用率大大降低。因此，寻找一种更好的纳米药物递送系统将是提高化疗的最有效手段，也就是“纳米医药”。其中，由两亲性嵌段多聚物通过自组装形成的多聚物胶束已经成为最具有前途的化疗药物递送系统，其疏水段组成的内部核心可作为疏水化疗药物的加载容器，而亲水段组成的亲水外壳可以稳定胶束结构、延长血浆循环时间，因此，胶束可以提高疏水性抗肿瘤药物的水溶性，并且通过肿瘤组织的高渗透和滞留效应被动靶向到肿瘤组织，降低加载药物副作用，提高药物的生物利用率。

纳米药物运输系统将纳米技术与现代药剂学结合，具有的药物缓控、控释性和靶向性等特点可以大幅度提高药物的生物利用率、降低用药量、减少毒副作用，已成为国际肿瘤药物研制中的热点和前沿。特定位点靶向性的药物输运对调节有效药物剂量和治疗疾病是很重要的，而靶向性药物运输系统具有细胞特异性，可以有效地将载有药物的运输系统运送到靶细胞，通过细胞内吞进入细胞内，有效的杀灭病变细胞，而不伤及其他正常细胞，因此能大幅度提高药物生物利用率、降低药物服用量和对其他器官的毒性。在众多的靶向纳米载体中，应用最多的是主动靶向性纳米载体，主动靶向性纳米载体是指以抗体、配体或磁性为导向的纳米载体，由于其对靶器官或靶细胞具有高度的特异性和选择性，因此近年来得到迅速发展。

胶束化的抗肿瘤制剂NK911、NK105已进入临床试验，其中，基于PEG和可降解嵌段多聚(PCL、PLA等)物的胶束应用最为广泛,已被美国FAD批准用于临床。例如，韩国三星集团研发的基于PEG-PLA/PCL的纳米胶束制剂已经应用于临床：但是其血清稳定性及瘤内富集仍然不够。为进一步增强其性能，加载紫杉醇的PCL-TPGS多聚物胶束，星形胆酸修饰的PLA-TPGS多聚物胶束，以及PH-敏感的mPEG-b-(PLA-co-PAE)嵌段物胶束已有文献报道，他们有较高的药物加载量以及快速和靶向的药物释放。因此，通过铰链能够解决胶束体系的稳定性及提高载药量，但是耐药问题仍然没有很好的解决。

TPGS(D-a-tocopheryl polyethylene glycol 2000succinate)是水溶性维生素E的一种衍生物，它具有一个疏水性烷基头和一个亲水性PEG尾。最近十几年，TPGS已经被广泛的用于各种药物递送系统的发展，其在药物递送系统的角色主要有吸收促进剂、乳化剂、促溶剂、添加物、以及稳定剂，同时TPGS可以作为克服多重耐药和P-gp蛋白抑制子的辅料来增加抗肿瘤药物的口服利用率。肿瘤多重耐药的主要机制之一就是癌症细胞表面P-gp蛋白的高表达，而P-gp蛋白是一种ATP-依赖性的转运子，主要利用细胞中ATP提供能量向细胞外运送疏水性小分子和外源性物质，其在肿瘤多重耐药中扮演着重要的作用。据文献报道，P-gp蛋白的表达不受TPGS的影响，而TPGS主要是抑制细胞内的ATP酶的活性而降低细胞ATP水平，导致ATP-依赖性的P-gp蛋白功能降低，从而起到克服耐药的作用。所以，载药系统中TPGS加入将会明显的提高载药系统的抗耐药能力。

发明内容

鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种多臂星型嵌段聚合物及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。

为实现上述目的及其他相关目的，本发明第一方面提供一种多臂星型嵌段聚合物，分子式如下：