[发明专利]F-BPA的制备方法

说明书

本发明披露了一种新的F‑BPA的制备方法，所述F‑BPA由4‑溴‑2‑氟‑苯丙氨酸制备而成；本发明提供的制备方法步骤简单，产生的杂质较少，因此不需要太多的分离纯化的步骤，进而降低了制备F‑BPA的生产成本。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是F-BPA的制备方法。

背景技术

硼中子捕获治疗(BNCT)治疗技术是一种先进的二元靶向肿瘤放射性治疗技术。这种方法是事先给予肿瘤病人能在癌细胞中富集的含硼药物，然后用中子照射富集含硼药物的肿瘤区域，利用硼-10同位素与中子发生核反应产生高能粒子，只对癌细胞进行选择性杀伤而不伤及正常细胞的特性，对肿瘤进行有效治疗。4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(BPA)是目前BNCT药物开发和临床试验中最主要的含硼氨基酸类化合物，其可选择性的在肿瘤细胞内聚积。

根据BPA具有能够穿透血脑屏障并在肿瘤细胞聚积的性质，有学者使用正电子放射性核素¹⁸F标记的BPA结合正电子断层造影法(PET)来对脑瘤以及其它类型的实体瘤进行诊断，并根据¹⁸F-BPA的肿瘤靶向结果指导BNCT治疗方案的制定。

目前针对¹⁸F-BPA的制备方法已有不少研究，1991年石渡所研发的PET分子探针，是在BNCT中用作硼药的BPA中导入¹⁸F，其合成方法是将BPA直接氟化而获得¹⁸F-BPA。专利CN105348309A公开了一种制备F-BPA的方法，该方法的化学反应路线较为繁琐，并且没有利用含氟前体，而是在相转移催化剂存在条件下，用亲核取代法在苯环上引入氟原子取代亚硝基，这种方法虽然可能适用于对过量的BPA前体进行放射性¹⁸F标记以制备化学量很少的¹⁸F-BPA，但不适宜于对BPA前体进行非放射性氟化修饰制备常量的F-BPA。

制备¹⁸F-BPA显像剂的过程中需要非放射性的¹⁹F-BPA作为化学标准品。¹⁹F-BPA本身也可以作为核磁共振显像剂，利用¹⁹F-BPA核磁共振显像技术可以检测BPA在活体内的分布。但是很少有关于¹⁹F-BPA制备方法的报道。

发明内容

本发明针对F-BPA提供了一种新的制备方法，其中，所述F-BPA由2-氟-4-溴-苯丙氨酸制备而成，其中所述2-氟-4-溴-苯丙氨酸具有如结构式I所示的结构：

本发明所述的F-BPA为2-氟-4-二羟基硼基-苯丙氨酸，其具备如结构式II所示的化学结构，如未做特殊说明，本发明中涉及的含氟的化合物中的氟元素均为¹⁹F。

优选的是，所述F-BPA的制备方法中，所述F-BPA通过以下方法由2-氟-4-溴-苯丙氨酸制备而成：

2-氟-4-溴-苯丙氨酸和二碳酸二叔丁酯(Boc₂O)在碱性条件下生成化合物A的步骤，其中，所述化合物A具有如结构式A所示的结构；

化合物A在硼化剂和有机锂的作用下反应生成化合物B的步骤，其中所述化合物B具有如结构式B所示的结构；

所述化合物B的胺端脱保护生成F-BPA的步骤。

本领域技术人员熟知地，上述制备方法采用的反应条件均为在现有技术的基础上使反应顺利进行的实验条件。

优选的是，所述F-BPA的制备方法中，所述硼化剂包括硼酸三丁酯、硼酸三乙酯、硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丙酯和硼酸三叔丁酯。